Zur Indikationsgruppe der Antidiabetika gehört die Teil-Indikationsgruppe der Insuline, die gespritzt werden müssen. Sie sind zur Behandlung des Typ-1-Diabetes („juveniler Diabetes“) zwingend erforderlich, kommen aber auch bei Typ-2-Diabetikern zum Einsatz. Die zweite Teil-Indikationsgruppe enthält alle anderen Antidiabetika außer den Insulinen. Diese umfassen überwiegend die oralen Antidiabetika (OAD) und sind in der Regel nur zur Behandlung des Typ-2-Diabetes („Altersdiabetes“) geeignet.
Die Therapie des Typ-1-Diabetes war bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts auf diätetische Maßnahmen beschränkt. Zwar war bereits bekannt, dass ein Insulinmangel die Ursache der Erkrankung war, doch gelang es erst Frederick Grant Banting und Charles Best im Jahre 1923 an der Universität Toronto, Insulin aus Bauchspeicheldrüsen von Hunden und Kälbern so zu extrahieren, dass es für den therapeutischen Einsatz beim Menschen geeignet war. Bis im Jahr 1982 gentechnisch hergestelltes Humaninsulin eingeführt wurde, kam Insulin vom Schwein oder Rind zum Einsatz, welches durch Zusatz weiterer Stoffe (z. B. Protamin) in der Wirkdauer modifiziert werden konnte. Um die gleichzeitige Gabe von kurz und länger wirkenden Formen zu vereinfachen, werden auch sogenannte Mischinsuline angewendet. Durch gentechnische Veränderung des Humaninsulins stehen inzwischen auch sogenannte Insulin-analoga zur Verfügung, die sich vor allem hinsichtlich der Zeit bis zum Wirkungseintritt und der Wirkdauer vom Humaninsulin unterscheiden. 1996 wurde das Insulin lispro eingeführt, dessen Wirkung im Vergleich zu Humaninsulin etwas rascher einsetzt und weniger lang anhält. Ihm folgten 1999 Insulin aspart und 2004 Insulin glulisin als ebenfalls schnell wirkende Insulinanaloga. Mit Insulin glargin und Insulin detemir wurden 2000 und 2004 zwei besonders lang wirkende Insulinanaloga eingeführt.
Der Entwicklung der Sulfonylharnstoffe als orale Antidiabetika im Jahr 1942 lag die Beobachtung zugrunde, dass einige antibakteriell wirksame Sulfonamide Hypoglykämien erzeugen. Als Ergebnis systematischer Forschungen wurde zunächst Carbutamid als erster therapeutisch anwendbarer Sulfonylharnstoff bei Typ-2-Diabetes eingeführt, später jedoch aufgrund schwerer Nebenwirkungen vom Markt genommen. Zu Beginn der 1950er Jahre wurde Tolbutamid, das keine unerwünschten bakteriostatischen Eigenschaften mehr besitzt, für die breite Anwendung zugelassen. Anfang der 1970er Jahre kamen Glibenclamid und andere verwandte Substanzen auf den Markt.
In den 1960er Jahren wurde die Wirkstoffgruppe der Biguanide eingeführt. Die Wirkstoffe Buformin und Phenformin sind heute wegen der Gefahr bedrohlicher Nebenwirkungen nicht mehr im Handel. Metformin, das 1968 in Deutschland in den Handel kam, erlebt jedoch seit Ende der 90er Jahre eine Renaissance, zu der insbesondere die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) beigetragen haben dürfte. Sie zeigte, dass Metformin bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern die Letalität senkt (UKPDS Group 1998).
1999 wurde mit den Gliniden eine neue Substanzklasse in Deutschland eingeführt, die ähnlich wie die Sulfonylharnstoffe die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse fördern. Die Gruppe der Glitazone oder Thiazolidindione wurde im Jahr 2000 durch Einführung von Rosiglitazon und Pioglitazon begründet. Diese Wirkstoffe werden auch als Insulinsensitizer bezeichnet und weisen einen von den Sulfonyharnstoffen abweichenden Wirkmechanismus auf. Für Rosiglitazon musste 2010 wegen des Verdachts auf erhöhte kardiovaskuläre Risiken der Vertrieb eingestellt werden (BfArM 2010).
Die Teil-Indikationsgruppe der „anderen Antidiabetika“ wurde 2007 um die Wirkstoffgruppen der Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) oder Gliptine sowie der GLP-1-Rezeptor-Agonisten erweitert. Diese Wirkstoffgruppen zielen auf völlig andere Angriffspunkte als die bisher angewendeten. Erster Vertreter der DPP-4-Hemmer ist das Sitagliptin, 2008 folgte das Vildagliptin und 2009 das Saxagliptin. Die DPP-4-Inhibitoren werden in Form von Tabletten eingenommen und verzögern den Abbau körpereigener Inkretine, die ebenfalls die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse erhöhen. Gliptine werden in Kombination mit anderen Antidiabetika gegeben, in der Regel Metformin, Glitazone oder Sulfonylharnstoffe. Der erste GLP-1-Rezeptor-Agonist ist das Exenatid, ein künstlich hergestelltes Peptid, das Ähnlichkeit mit dem körpereigenen Inkretin GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) hat. 2009 folgte Liraglutid. Exenatid und Liraglutid werden zusätzlich zur Gabe von Metformin oder Sulfonylharnstoffen injiziert.
Seit einigen Jahren sind fixe Kombinationen oraler Antidiabetika auf dem Markt. Diese Entwicklung begann mit Einführung einer Kombination aus Metformin und Rosiglitazon im Jahr 2003. Inzwischen stehen zahlreiche weitere fixe Kombinationen mit Gliptinen, Glitazonen, Metformin oder Sulfonylharnstoffen zur Verfügung.