Bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck) findet eine Reihe von Wirkstoffgruppen Verwendung. Abweichend von der im Arzneimittel-Atlas üblichen Definition von Indikations- und Teil-Indikationsgruppen umfasst die Indikationsgruppe der Mittel zur Behandlung der Hypertonie nicht nur eine, sondern mehrere therapeutische Untergruppen der ATC-Klassifikation. Die verschiedenen therapeutischen Untergruppen
werden im folgenden Abschnitt als Teil-Indikationsgruppen betrachtet.
Mit Ausnahme der Teil-Indikationsgruppe der Antihypertonika, die nahezu ausschließlich bei der Therapie der Hypertonie zum Einsatz kommt, haben alle anderen Teil-Indikationsgruppen zusätzliche Indikationen bei weiteren Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und in anderen Gebieten.
Die Antihypertonika enthalten einige der ältesten, aber auch einen der neuesten Therapieansätze zur Behandlung der Hypertonie.
Ein Vertreter der zentral wirkenden antiadrenergen Wirkstoffe (Antisympathotonika), das Alkaloid Reserpin, stand bereits 1952 als blutdrucksenkendes Mittel zur Verfügung. Von Bedeutung sind heute noch das 1960 entdeckte α-Methyldopa, das vor allem bei Hypertonie in der Schwangerschaft eingesetzt wird, sowie das ebenfalls in den 1960er Jahren synthetisierte Clonidin, das heute auch gegen Entzugserscheinungen bei Alkohol- oder Opioidabhängigkeit Verwendung findet.
In der Teil-Indikationsgruppe der Antihypertonika haben heute die Alphablocker die größte Bedeutung, als deren erster Vertreter zu Beginn der 1970er Jahre das Prazosin synthetisiert wurde. Ihm folgte 1989 das besser verträgliche Doxazosin. Alphablocker hemmen die Wirkung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin an den α-Rezeptoren, über welche an den Blutgefäßen eine vasokonstriktorische und damit blutdruckerhöhende Wirkung vermittelt wird. Die Patientengruppe, die am häufigsten Alphablocker zur Therapie der Hypertonie erhält, sind Männer mit benigner Prostatahyperplasie, weil die Symptome dieser Erkrankung durch Alphablocker ebenfalls positiv beeinflusst werden.
Die neueste Entwicklung unter den Antihypertonika stellen die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten dar: 2002 wurde der Wirkstoff Bosentan eingeführt, 2006 folgte das Sitaxentan und 2008 das Ambrisentan. Diese Wirkstoffe werden zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Die pulmonale arterielle Hypertonie ist eine Erkrankung der Lungengefäße und steht in keinem Zusammenhang mit der arteriellen Hypertonie, bei der alle übrigen Wirkstoffe dieser Teil-Indikationsgruppe eingesetzt werden.
Bei den Diuretika handelt es sich um Wirkstoffe, die zu einer erhöhten Harnproduktion (Diurese) der Niere führen. Die wichtigsten Therapieansätze in dieser Gruppe stellen die Thiaziddiuretika und die Schleifendiuretika dar.
Zur Behandlung der Hypertonie kommen hauptsächlich die Thiaziddiuretika zum Einsatz. Als deren erster Vertreter wurde 1959 das Chlorothiazid eingeführt. Einer der wichtigsten Vertreter der Thiaziddiuretika ist heute das Hydrochlorothiazid, das ebenfalls bereits 1959 synthetisiert wurde. Es wird fast ausschließlich in Form fixer Kombinationen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln eingesetzt. Ebenfalls 1959 wurde mit Furosemid das erste Schleifendiuretikum entwickelt. Es folgten Piretanid (1982), Azosemid (1986) und Torasemid (1992). Schleifendiuretika haben im Vergleich zu Thiaziddiuretika eine wesentlich stärkere diuretische Wirkung.
Weder für Thiazid noch für Schleifendiuretika ist vollständig bekannt, über welchen Mechanismus sie ihre blutdrucksenkende Wirkung entfalten. Weitere Indikationen für Diuretika sind neben der Hypertonie auch Ödeme, beispielsweise durch Herzinsuffizienz.
Als weiterer Therapieansatz sind die Aldosteron-Antagonisten zu nennen, deren erster Vertreter, das Spironolacton, in den 1960er Jahren entwickelt wurde. Im Jahr 2004 kam Eplerenon auf den Markt, das im Vergleich zu Spironolacton eine wesentlich spezifischere Wirkung aufweist. Die Aldosteron-Antagonisten gehören zwar zu den Diuretika, werden jedoch nicht zur Blutdrucksenkung eingesetzt, sondern beispielsweise zur Therapie der Herzinsuffizienz. Als Antagonist des Vasopressins (Antidiuretisches Hormon, ADH) kam 2009 der Wirkstoff Tolvaptan in der Indikationsgruppe neu auf den Markt. Es wird jedoch ebenfalls nicht bei Hypertonie eingesetzt, sondern bei Hyponatriämie, die durch einen Überschuss des Hormons ausgelöst wird.
Schon 1948 wurde von Ahlquist die Theorie der α- und β-Rezeptoren formuliert: Über α-Rezeptoren wird an den Blutgefäßen eine Vasokonstriktion und damit Blutdrucksteigerung bewirkt, die sich durch eine α-Rezeptor-blockade verhindern lässt (s.o.). Durch Blockade der β-Rezeptoren kommt es bei Patienten mit Bluthochdruck zu einer Blutdrucksenkung, woran verschiedene Mechanismen beteiligt sind, die bis heute nicht komplett aufgeklärt sind. Gezielt entwickelt wurden Betablocker zu Beginn der 1960er Jahre zunächst von dem späteren Nobelpreisträger James Whyte Black. Als Folge seiner Forschungsarbeiten kam 1964 das noch heute gebräuchliche Propranolol auf den Markt. Es hemmt sowohl β1- als auch β2-Rezeptoren. Zur Behandlung der Hypertonie werden heute sogenannte β1-selektive Rezeptorblocker bevorzugt. Der heute am häufigsten eingesetzte Vertreter dieser Gruppe, das Metoprolol, wurde in Deutschland 1976 eingeführt.
Weitere Indikationen für Betablocker sind neben der Hypertonie unter an-derem koronare Herzkrankheit, tachykarde Herzrhythmusstörungen und Prophylaxe eines erneuten Herzinfarkts.
Als erster Calciumkanalblocker wurde 1963 in Deutschland das Verapamil auf den Markt gebracht. Damals war seine koronardilatierende Wirkung – also eine Erweiterung der Herzkranzgefäße – bekannt, was zu seinem Einsatz bei Angina pectoris führte. Erst 1967 fand Fleckenstein heraus, dass Verapamil zu einer Verminderung der Konzentration von Calciumionen in Herzmuskelzellen führt, 1969 wurde der Begriff Calciumantagonisten eingeführt.
Relevante Therapieansätze sind die Phenylalkylamine, zu denen das Verapamil gehört, sowie das in der Wirkung verwandte Diltiazem – einziger Vertreter des Therapieansatzes der Benzothiazepinderivate. Die Hauptindikation dieser Therapieansätze ist weniger die Hypertonie, sondern vielmehr die symptomatische Therapie der Angina pectoris sowie bestimmte Herzrhythmusstörungen wie supraventrikuläre Tachykardien oder Vorhofflattern bzw. -flimmern. Von großer Bedeutung ist der Therapieansatz der Dihydropyridine, deren erster Vertreter Nifedipin bereits in den 1960er Jahren entwickelt wurde und zunächst zur Behandlung der Angina pectoris zum Einsatz kam. Nifedipin wirkt blutdrucksenkend, ist aber zur Behandlung der Hypertonie nur in retardierter Form geeignet, da es sonst zu einer reflektorischen Erhöhung der Herzschlagfrequenz kommen kann. Dies ist nicht nur unerwünscht, sondern kann auch schädlich sein, weshalb die Gabe von nicht retardiertem Nifedipin bei Bluthochdruck heute nicht mehr indiziert ist. Seit Mitte der 1980er Jahre wurde eine Reihe von Dihydropyridinen auf dem deutschen Markt eingeführt (1985 Nimodipin und Nitrendipin, 1990 Nisoldipin, Nicardipin und Isradipin, 1991 Felodipin, 1992 Nilvadipin, 1994 Amlodipin, 1998 Lacidipin, 2000 Lercanidipin, 2004 Manidipin). Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Lercanidipin, Nitrendipin und Nilvadipin haben den Vorteil, dass sie wegen ihres langsamen Wirkungseintritts sowie ihrer langen Wirkdauer nicht oder kaum zu einer reflektorischen Erhöhung der Herzschlagfrequenz führen.
Das Renin-Angiotensin-System ist von zentraler Bedeutung für die Regula-tion des Blutdrucks. Bereits 1898 hat man in Nierenextrakten das Renin entdeckt. 1940 wurde erstmals das Angiotensinogen beschrieben, in den 50er Jahren das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE). Renin führt zur Bildung von Angiotensin I aus Angiotensinogen, und ACE wandelt Angiotensin I in Angiotensin II (AT II) um, das über zahlreiche Mechanismen den Blutdruck erhöht und zu Umbauprozessen an Herz und Blutgefäßen führt, aber auch die Nierenfunktion beeinflusst.
Mit der Einführung von Wirkstoffen, die direkt in das Renin-Angiotensin-System eingreifen, begann in den späten 70er Jahren eine neue Ära in der Behandlung des Bluthochdrucks. Heute stehen drei verschiedene Wirk-stoffgruppen zur Verfügung: die ACE-Hemmer, die Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (AT-II-Antagonisten) und die Renin-Inhibitoren.
Die Entwicklung der ACE-Hemmer ist auf die Entdeckung von Peptiden mit blutdrucksenkender Wirkung im Gift von brasilianischen Grubenottern zurückzuführen. Als wirksamstes unter ihnen erwies sich das Teprotid, das jedoch aufgrund seiner Eiweißstruktur nur intravenös verabreicht werden konnte. Nach gezielter Entwicklung von oral wirksamen ACE-Hemmern wurde 1977 der Wirkstoff Captopril vorgestellt: der erste therapeutisch anwendbare ACE-Hemmer, der in Deutschland seit 1981 verfügbar ist und heute noch als ein Standardwirkstoff unter den ACE-Hemmern gilt. In der Folgezeit wurden weitere ACE-Hemmer mit abgewandelter Struktur einge-führt. Seit der Veröffentlichung der CONSENSUS-Studie im Jahr 1987 (The CONSENSUS Trial Study Group) ist die Gabe von ACE-Hemmern bei Herzinsuffizienz unumstritten. ACE-Hemmer gehören zu den Mitteln der Wahl zur Behandlung fast aller Formen der Hypertonie. Zudem verzögern sie bei Diabetikern die Verschlechterung der Nierenfunktion (nephroprotektive Wirkung).
Während die ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II (AT II) hemmen, blockieren die AT-II-Antagonisten die Wirkung von Angiotensin II am Rezeptor. Als erster Vertreter wurde 1995 das Losartan in Deutschland eingeführt, bereits 1996 und 1997 folgten weitere AT-II-Antagonisten.
Die Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System werden oft in Kombination mit Diuretika verordnet. Daher stehen sowohl die ACE-Hemmer als auch die AT-II-Antagonisten zusätzlich in fixen Kombinatio¬nen mit Diuretika zur Verfügung.
Ein Renin-Inhibitor ist mit dem Wirkstoff Aliskiren erstmals seit 2007 ver-fügbar. Wie bereits beschrieben, steht Renin am Anfang der Kaskade des Renin-Angiotensin-Systems. Aliskiren hemmt das Renin, wodurch letztlich die Bildung von Angiotensin II gehemmt wird (EMA 2007).