Die pathogenetische Rolle erhöhter Lipidkonzentrationen im Blut wurde in den 1960er Jahren auf der Basis von großen epidemiologischen Studien entdeckt. Zur pharmakotherapeutischen Beeinflussung der Blutfette stehen seit langem die Wirkstoffe Colestyramin und Colestipol zur Verfügung. Beide sind Ionenaustauscher, die im Darm Gallensäuren binden. Deshalb müssen Gallensäuren von der Leber neu synthetisiert werden, wodurch es mit der Zeit zu einer Senkung des Blutcholesterins kommt. Da diese Wirkstoffe nicht resorbiert werden, sind sie sehr sicher, aber ihre Anwendung geht häufig mit subjektiv unangenehmen gastrointestinalen Störungen einher. Die Indikationsgruppe der lipidsenkenden Mittel wird heute dominiert von den Statinen.
Als erstes Fibrat wurde Clofibrat 1967 in den USA zugelassen. Über Jahre hinweg war es das am häufigsten eingesetzte Mittel zur Lipidsenkung. In Deutschland wurden 1978 die Wirkstoffe Bezafibrat und Fenofibrat eingeführt, denen 1984 das Gemfibrozil folgte. Wie die lipidsenkende Wirkung der Fibrate zustande kommt, ist noch weitgehend unklar.
Statine wurden ursprünglich aus einem Pilz isoliert, ihre hemmende Wirkung auf die Cholesterin-Biosynthese beschrieb man 1976. Der genaue Wirkmechanismus, die Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, wurde 1978 publiziert. Als erstes Statin wurde 1989 das Lovastatin eingeführt, gefolgt von Simvastatin (1990), Pravastatin (1991), Fluvastatin (1994) und Atorvastatin (1997). Das 1997 eingeführte Cerivastatin musste wegen gehäuft auftretender Muskelschäden (Rhabdomyolyse) 2001 wieder vom Markt genommen werden. 2009 wurde mit Rosuvastatin ein weiteres Statin in Deutschland eingeführt. Der sehr gute cholesterinsenkende Effekt der Statine war von Beginn an unumstritten. Die 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994) kann als Durchbruch für den Beleg der Wirksamkeit der Therapie mit Statinen für die Senkung von Herz-Kreislauf-Risiken bezeichnet werden. Erst die Entwicklung der Statine und ihre umfassende Untersuchung in klinischen Studien hat der Vorbeugung von Komplikationen bei atherosklerotischen Erkrankungen sowie der Se-kundärprävention nach Herzinfarkt zu Effektivität und breiter Anwendung verholfen.
Als weiterer Therapieansatz zur Senkung von Blutfetten sind die Gallensäure-bindenden Mittel zu nennen. Zu ihnen gehören zwei der ältesten Lipidsenker überhaupt, Colestyramin und Colestipol, die erstmals in den 1960er und -70er Jahren in der Literatur erwähnt wurden. Im Jahr 2008 wurde dieser Therapieansatz durch den Wirkstoff Colesevelam ergänzt. 2002 wurde der Wirkstoff Ezetimib eingeführt, der zu einer Hemmung der Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung führt.
Andere Wirkstoffe, die zu einer Senkung der Blutfette führen, spielen nur eine untergeordnete Rolle. Zu nennen ist die Nicotinsäure (Niacin), deren lipidsenkende Eigenschaften seit Mitte der 50er Jahre bekannt sind. Seit 2009 steht Nicotinsäure in fixer Kombination mit dem Wirkstoff Laropripant zur Verfügung. Laropripant wirkt nicht auf die Blutfette, kann aber eine typische unerwünschte Wirkung der Nicotinsäure, die Flushsymptomatik, mindern.
Auch für Omega-3-Fettsäuren (Fischöl) wird angenommen, dass sie einen positiven Effekt auf die Blutfette haben.