Die Entwicklung der Immunsuppressiva hat in den letzten 20 Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Ursprünglich standen lediglich die beiden Wirkstoffe Methotrexat und Azathioprin zur Verfügung, die als Antimetabolite einst zur Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt worden waren. Die neueren Wirkstoffe greifen wesentlich gezielter in gestörte Immunprozesse ein. Es werden verschiedene Teil-Indikationsgruppen unterschieden.
Methotrexat wurde 1955 entwickelt, Azathioprin erstmals 1957 synthetisiert. Methotrexat wird als Immunsuppressivum vor allem bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Psoriasisarthritis verwendet. Azathioprin kommt zur Immunsuppression bei Transplantationen und bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen zum Einsatz.
In der Indikationsgruppe der Immunsuppressiva bei Transplantation werden folgende Therapieansätze unterschieden: selektive Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren und Interleukin-Rezeptorinhibitoren.
Immunsuppressiva werden nach Transplantationen zur Verhinderung der Abstoßung des Spenderorgans eingesetzt. Zunächst verwendete man Azathioprin. Abgelöst wurde Azathioprin von Ciclosporin, das 1983 in Deutschland auf den Markt kam. Ciclosporin wurde aus einer speziellen Schlauchpilzart isoliert und hemmt selektiv die Aktivierung der an der Ab-stoßungsreaktion beteiligten T-Lymphozyten, während Azathioprin die Bil-dung aller Leukozyten im Knochenmark hemmt. Ciclosporin wird auch bei anderen schwer verlaufenden Immunerkrankungen (beispielsweise Psoriasis) eingesetzt.
Einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Ciclosporin hat der 1995 eingeführte Wirkstoff Tacrolimus, der seit 2002 auch zur Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen ist. Ciclosporin und Tacrolimus gehören zur Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren. Durch Calcineurin werden Gene reguliert, die relevant für die Synthese von Interleukinen sind. Das Interleukin-2 spielt eine wichtige Rolle bei der Transplantatabstoßung.
Zur Gruppe der Interleukin-Rezeptorinhibitoren gehören die Antikörper Basiliximab (1998) und Daclizumab (1999 eingeführt, 2009 Zulassung zurückgezogen: EMA 2009). Sie binden an den Interleukin-2-Rezeptor und hemmen so die Wirkung von Interleukin-2.
Alle übrigen Wirkstoffe dieser Teil-Indikationsgruppe werden zu den selek-tiven Immunsuppressiva gezählt. Sirolimus (eingeführt 2001) und Everolimus (eingeführt 2004) haben zwar ähnliche Namen wie das Tacrolimus, aber einen anderen Wirkmechanismus. Die Wirkstoffe binden an das Protein mTOR und hemmen so die Proliferation von Zellen, welche an der Transplantatabstoßung beteiligt sind. Im Gegensatz zu Ciclosporin und Tacrolimus sind Sirolimus und Everolimus nicht nierentoxisch, verstärken jedoch diese Nebenwirkung von Ciclosporin. Weitere Wirkstoffe zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung sind der monoklonale Antikörper Muromonab-CD3 (1987) sowie der Antimetabolit Mycophenolatmofetil (Mycophenolsäure, seit 1996), die ebenfalls Immunprozesse hemmen, welche an der Transplantatabstoßung beteiligt sind.
Unter den Immunsuppressiva bei immunologischen Erkrankungen lassen sich die Therapieansätze selektive Immunsuppressiva, TNF-alpha-Inhibitoren und Interleukin-Rezeptorinhibitoren unterscheiden.
Die Immunsuppressiva zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen werden überwiegend bei rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt und gehören hier zu den Remissionsinduktoren oder DMARD („disease modifying anti-rheumatic drugs“). Im Gegensatz zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) hemmen sie bei rheumatoider Arthritis nicht nur symptomatisch die Entzündungsreaktion und lindern die Schmerzen, sondern können auch zu einer Remission der pathologischen Veränderungen am Gelenkknorpel führen. Zu den Remissionsinduktoren gehören weitere Wirkstoffe wie Methotrexat (unspezifisches Immunsuppressivum, s.o.) oder Sulfasalazin3 . Einige der Wirkstoffe dieser Teil-Indikationsgruppe kommen auch bei anderen immunologischen Erkrankungen zur Anwendung, insbesondere im Rahmen der Behandlung von Colitis ulcerosa, Morbus Bechterew, Morbus Crohn, Psoriasisarthritis und Plaque-Psoriasis.
Zur Gruppe der TNF-alpha-Inhibitoren gehören verschiedene monoklonale Antikörper und ein Fusionsprotein. Sie hemmen die Wirkung des Tumornekrosefaktors-alpha (TNF-alpha), welcher an der Entzündungsreaktion bei rheumatoider Arthritis beteiligt ist. Es handelt sich hierbei um den 1999 eingeführten Wirkstoff Infliximab, um Etanercept (2000), Adalimumab (2003) sowie Certolizumabpegol (2009) und Golimumab (2009). Die TNF-alpha-Inhibitoren gehören zu den Biologicals und werden im Rahmen der Behandlung der RA bei unzureichender Wirkung von Remissionsinduktoren wie Methotrexat oder Sulfasalazin eingesetzt.
Weitere Biologicals umfasst der Therapieansatz der Interleukin-Rezeptorinhibitoren. Als Botenstoffe sind verschiedene Interleukine an der Regulation von Entzündungsvorgängen beteiligt. Die Wirkung des Interleukin-1 wird von dem 2002 eingeführten Wirkstoff Anakinra gehemmt, während sich Tocilizumab (2009) gegen die Wirkung des Interleukin-6 richtet.
Zur Gruppe der selektiven Immunsuppressiva gehört der seit 1999 zur Verfügung stehende Wirkstoff Leflunomid, welcher neben Methotrexat den Antimetaboliten zuzurechnen ist. Er wirkt relativ spezifisch in aktivierten Lymphozyten. Seit 2007 gehört zudem Abatacept zu den selektiven Immunsuppressiva. Dieser Wirkstoff hemmt die Aktivierung von T-Lymphozyten und damit die Entzündungsprozesse bei RA.
In den weiteren Teil-Indikationsgruppen wird jeweils nur ein Wirkstoff zur Behandlung einer bestimmten Erkrankung betrachtet.
Zur Teil-Indikationsgruppe der Immunsuppressiva bei Psoriasis ist derzeit nur der 2009 eingeführte monoklonale Antikörper Ustekinumab im Einsatz, nachdem Efalizumab im Juli 2009 u.a. wegen aufgetretenen Fällen von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) EU-weit zurückgerufen wurde. Ustekinumab hemmt die Wirkungen der Interleukine-6 und -23, die bei Psoriasis-Patienten vermehrt gebildet werden und dazu beitragen, den für die Psoriasis spezifischen Entzündungsprozess in Gang zu halten.
Die Teil-Indikationsgruppe der Immunsuppressiva bei MS umfasst den 2006 eingeführten monoklonalen Antikörper Natalizumab zur Behandlung der hochaktiven schubförmigen MS. Es wird angenommen, dass der Antikörper durch die Bindung an bestimmte Zelladhäsionsmoleküle (sogenannte Integrine) auf Leukozyten die Entzündungsreaktionen vermindert.
Die Teil-Indikationsgruppe von Immunsuppressiva bei Multiplem Myelom wurde 2007 durch Einführung von Lenalidomid (2007), einem Analogon von Thalidomid, begründet. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt. Es hemmt die Vermehrung bestimmter Tumorzellen des blutbildenden Systems. Seit 2009 steht in Deutschland auch wieder Thalidomid selbst in dieser Teil-Indikationsgruppe zur Verfügung. Beide Wirkstoffe dürfen nur unter strengen Sicherheitsauflagen angewendet werden und müssen auf einem speziellen T-Rezept verordnet werden (BfArM 2008).
Als weitere Teil-Indikationsgruppe sind Immunsuppressiva bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zu nennen. Sie enthält den Wirkstoff Eculizumab. Der monoklonale Antikörper ist als Orphan Drug zur Therapie bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen. Die PNH ist mit 13 Fällen je 1 Million Einwohner eine sehr seltene Erkrankung, für die zuvor keine spezifische Therapie zur Verfügung stand.
Ebenfalls selten sind Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) mit einer geschätzten Häufigkeit von 1 Fall je 200.000 Einwohner. Zur Behandlung steht seit 2009 das Orphan Drug Canakinumab in der entsprechenden Teil-Indikationsgruppe zur Verfügung.
3 Methotrexat findet sich in der Systematik der ATC-Klassifikation in den Indikationsgruppen „L01 Antineoplastische Mittel“, „L04 Immunsuppressiva“ sowie „M01 Antiphlogistika und Antirheumatika“. Das Sulfasalazin zur systemischen Anwendung gehört zur Indikationsgruppe „M01 Antiphlogistika und Antirheumatika“.
4 Thalidomid erlangte in den 1960er Jahren traurige Berühmtheit durch den Contergan-Skandal und war bis 2009 in Deutschland nicht mehr erhältlich. Bereits in den 1960er Jahren wurde die Wirksamkeit von Thalidomid bei Lepra entdeckt. Thalidomid wirkt entzündungshemmend und hemmt das Wachstum von Tumoren sowie die Gefäßneubildung (Angiogenese).