In der Indikationsgruppe der Analgetika werden zwei Teil-Indikationsgruppen unterschieden. Die Gruppe der Opioide, Analgetika und Antipyretika umfasst Wirkstoffe, die – unabhängig von der Ursache – zur symptomatischen Therapie von Schmerzen und Fieber verwendet werden. Zur Teil-Indikationsgruppe der Migränemittel gehören Wirkstoffe, die nur bei Migräne und teilweise auch beim Cluster-Kopfschmerz zum Einsatz kommen.
In dieser Teil-Indikationsgruppe sind die Therapieansätze der Opioide sowie der Analgetika und Antipyretika zu trennen.
Opioide werden in Form von Opiumzubereitungen schon seit Jahrhunderten angewendet. Beschreibungen des Schlafmohnsaftes finden sich bereits bei Theophrastus (3. Jh. v. Chr.). Paracelsus ist es zu verdanken, dass Opium in Europa seit dem 16. Jahrhundert wieder in Gebrauch kam. Im Jahr 1806 beschrieb Sertürner ein Verfahren zur Isolierung von Morphin aus Opiumextrakt. Morphin gilt als Standardwirkstoff der Opioide. Aufgrund der beobachteten Suchtgefahr von Morphin und anderer inzwischen hergestellter halbsynthetischer Derivate (beispielsweise Heroin, erstmals 1874 synthetisiert) suchte man bislang ohne Erfolg nach Opioiden mit geringerem Suchtpotenzial. Bereits Ende des 19. und zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurden – heute noch gebräuchliche – Opioide wie Oxycodon und Hydromorphon synthetisiert. Als erste vollsynthetische Opioide wurden Pethidin (1939) und Methadon (1945) entwickelt, später folgte Tramadol (1962). Erwähnenswert sind außerdem Fentanyl (1964) und Buprenorphin (1975). Mit Tapentadol wurde 2010 nach langer Zeit erstmals wieder ein neues Opioid eingeführt.
Opioide werden bei chronischen Schmerzen in Form retardierter Zubereitungen beispielsweise als Kapseln verabreicht, die zwei- bis dreimal täglich einzunehmen sind. Opioidpflaster kamen erstmals 1995 auf den Markt. Sie enthalten Fentanyl oder Buprenorphin, wobei die Wirkstoffe über die Haut (transdermal) resorbiert werden. Als Darreichungsformen mit schnellem Wirkungseintritt stehen neben Injektionslösungen auch bukkale, sublinguale und nasale Darreichungsformen zur Verfügung, bei denen der Wirkstoff über die Mund- bzw. Nasenschleimhaut resorbiert wird und somit rascher seine Wirkung entfaltet als bei der Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt.
Als erster Wirkstoff aus dem Therapieansatz der Analgetika und Antipyretika kann die Weidenrinde bezeichnet werden, die bereits in der Antike als Mittel gegen Schmerzen genutzt wurde. Mitte des 19. Jahrhunderts gelang die Isolierung von Salycin aus Weidenrinde und kurz darauf die Oxidation zur Salicylsäure, die aufgrund ihrer Nebenwirkungen nur vorübergehend breite Anwendung fand. Die synthetische Herstellung der besser verträglichen Acetylsalicylsäure (ASS) erfolgte erstmals im Jahr 1899, und der Wirkstoff eroberte unter dem Handelsnamen Aspirin® die Welt. Der Wirkmechanismus, nämlich die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, das an der Bildung von Prostaglandinen beteiligt ist, wurde erst 1971 entdeckt.
Die Erforschung der analgetischen und antipyretischen Pyrazolone begann Ende des 19. Jahrhunderts und führte zu Beginn des 20. Jahrhunderts zur Entwicklung des Metamizols. Bereits 1878 war das Paracetamol bekannt. Im Jahr 1985 wurde der Wirkstoff Flupirtin eingeführt, ein stark wirksames Analgetikum, dessen Wirkmechanismus unklar ist.
Seit 2006 steht das Ziconotid zur Verfügung, ein Analogon des ω-Conopeptids, eines Toxins mariner Kegelschnecken. Ziconotid blockiert sogenannte N-Typ-Calciumkanäle und verkörpert damit ein neues Wirkprinzip in der analgetischen Therapie. Es wird intrathekal bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen angewendet.
Die Migränemittel umfassen die folgenden Therapieansätze: Triptane, Mutterkornalkaloide, andere Migränemittel sowie pflanzliche Migränemittel.
Die Behandlung der Migräne gründete sich lange Zeit allein auf ärztliche Erfahrung. Zunächst standen als spezifische Migränemittel lediglich die Mutterkornalkaloide zur Verfügung. Diese greifen in den Wirkmechanismus des Serotonins ein, von dem vermutet wird, dass es an der Entwicklung der Migränesymptomatik beteiligt ist. In den 1970er Jahren begann daher die gezielte Erforschung von Serotonin-Analoga zur Behandlung der Migräne. Als Folge dieser Aktivitäten wurde 1984 das Sumatriptan entwickelt, das einen bestimmten Subtyp von Serotoninrezeptoren (5HT1) blockiert. Der Wirkstoff begründete den Therapieansatz der Triptane und steht in Deutschland seit 1993 zur Verfügung. Ihm folgten bald weitere Wirkstoffe: Naratriptan (1997), Zolmitriptan (1997), Rizatriptan (1998), Almotriptan (2001), Eletriptan (2002) und Frovatriptan (2002). Triptane sind derzeit die spezifischsten Migränemittel und können in vielen Fällen einen Migräneanfall erfolgreich beenden.
Zu den anderen Migränemitteln gehören Wirkstoffe, die ursprünglich für andere Indikationen entwickelt wurden, aber auch bei Migräne wirksam sein können, beispielsweise das Antiepileptikum Topiramat, das seit 2005 auch zur Prophylaxe von Migräneanfällen zugelassen ist. In diesen Therapieansatz fallen außerdem Kombinationen von Paracetamol und Metoclopramid, die zur symptomatischen Therapie bei Migräne eingesetzt werden.