Als eines der ersten Antiepileptika wurde zu Beginn des 19. Jahrhunderts Zinkoxid von Hufeland als „Antiepilepticum specificum“ empfohlen. Im Jahr 1882 schuf Albertoni die Voraussetzungen für den experimentellen Wirksamkeitsnachweis von Antiepileptika, indem er im Tierexperiment durch elektrische Reize in der Gehirnrinde epileptische Anfälle erzeugte.
Entsprechend der chemischen Struktur der Antiepileptika gibt es unterschiedliche Therapieansätze. Abgesehen von den Fettsäurederivaten leiten sich die bis 1965 entwickelten Therapieansätze der Hydantoinderivate und Succinimide von Phenobarbital ab.
Die Wahl eines Antiepileptikums erfolgt entsprechend dem Anfallstyp. Ethosuximid wird beispielsweise ausschließlich bei Absencen eingesetzt. Einige Antiepileptika kommen auch bei anderen neurologischen Störungen zur Anwendung, etwa bei Cluster-Kopfschmerz. Manche Antiepileptika werden überwiegend bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Wegen der unterschiedlichen Einsatzgebiete von Antiepileptika werden verschiedene Teil-Indikationsgruppen unterschieden.
1912 wurde die antiepileptische Wirkung von Phenobarbital bekannt. Störend bei diesem Wirkstoff und seinen Derivaten ist die ausgeprägte Sedierung.
Phenytoin, heute der einzige Vertreter der Hydantoin-Derivate, wurde bereits 1908 ohne Kenntnis seiner antikonvulsiven Wirkung synthetisiert. Im Gegensatz zu Barbituraten hat Phenytoin keine sedierenden Eigenschaften.
Carbamazepin wurde bereits in den 1960er Jahren zur Behandlung der Trigeminusneuralgie eingesetzt. 1974 wurde es in den USA für die Behandlung epileptischer Anfälle zugelassen. In Deutschland kam 2000 das Derivat Oxcarbazepin als weiterer Vertreter des Therapieansatzes auf den Markt, welches im Vergleich zu Carbamazepin weniger Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zeigt. Rufinamid wurde 2007 eingeführt. Auch das 2009 eingeführte Eslicarbazepin ist ein Derivat des Carbamazepins und wurde mit dem Ziel einer besseren Verträglichkeit entwickelt.
Bereits 1881 wurde die Valproinsäure synthetisiert, doch erst 1963 erkannte man ihre antikonvulsive Wirkung. Valproinsäure kann bei verschiedenen Anfallsformen eingesetzt werden, problematisch ist jedoch ihre fruchtschädigende (teratogene) Wirkung. Als weitere Fettsäurederivate wurden 1992 Vigabatrin und 1997 Tiagabin eingeführt, die im Gegensatz zur Valproinsäure nur zur Zusatzbehandlung epileptischer Anfälle eingesetzt werden.
Seit Beginn der 90er Jahre wurde eine Reihe neuer Antiepileptika entwickelt, von denen einige – Lamotrigin, Oxcarbazepin (s. o.) und Topiramat – als besser verträglich angesehen werden (Baron 2008). Lamotrigin und Topiramat stehen seit 1993 in Deutschland zur Verfügung, seit 2000 das Levetiracetam. Mit Zonisamid wurde 2005 ein weiterer Wirkstoff für die Zusatztherapie bei Epilepsie zugelassen. Sein Wirkmechanismus ist nicht vollkommen geklärt. Im Jahr 2008 kamen die Wirkstoffe Stiripentol und Lacosamid dazu, deren Wirkmechanismus ebenfalls nicht vollständig aufgeklärt ist.
Zu Beginn der 1960er Jahre wurden die Benzodiazepine eingeführt, von denen das Clonazepam zur Dauertherapie von Epilepsien verwendet wird, das Diazepam dagegen in der Regel nur zur Akutbehandlung eines Anfalls. Zu den Succinimiden gehören Ethosuximid und Mesuximid. Das bereits 1951 synthetisierte Phensuximid ist heute nicht mehr in Gebrauch.
Diese Teil-Indikationsgruppe umfasst zwei Wirkstoffe: das 1995 eingeführte Gabapentin und das seit 2004 zur Verfügung stehende Pregabalin. Beide Wirkstoffe ähneln strukturell dem hemmenden Neurotransmitter GABA (Gamma-Amino-Buttersäure), haben jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen.
Obwohl die Wirkstoffe dieser Teil-Indikationsgruppe bei verschiedenen Epilepsie-Formen des Kindesalters eingesetzt werden und untereinander nicht austauschbar sind, werden sie im Folgenden wegen der Seltenheit der Erkrankungen zu einer Teil-Indikationsgruppe zusammengefasst. Felbamat (1995) und Rufinamid (2007) werden beim Lennox-Gastaut-Syndrom eingesetzt, einer schwer zu behandelnden Form der Epilepsie. Bei der Rolando-Epilepsie kommt der schon etwas ältere Wirkstoff Sultiam zum Einsatz, der 1998 erneut in den Markt eingeführt wurde. Seit 2008 steht das Stiripentol zur Anwendung bei Kindern mit schweren myoklonischen Epilepsien (Dravet-Syndrom) zur Verfügung.