Opt-out und Vertriebseinstellung nach der Nutzenbewertung nach dem AMNOG

Veröffentlicht am: 04.02.20

Eine der unmittelbaren Auswirkungen der Zusatznutzenbewertung auf die Versorgung kann die Entscheidung für ein Opt-out bzw. die Einstellung des Vertriebs sein. Als „echtes“ Opt-out wird dabei definiert, dass der pharmazeutische Unternehmer den Vertrieb für sein Produkt innerhalb von 4 Wochen nach dem G-BA-Beschluss einstellt (§ 4 Abs. 7 Rahmenvereinbarung nach § 130b Abs. 9 SGB V). Wenn für ein Arzneimittel in der Nutzenbewertung kein Zusatznutzen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie belegt werden kann, dürfen – gemäß den gesetzlichen Vorgaben – die von der GKV erstatteten Kosten in der Regel nicht höher als die Jahrestherapiekosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie sein. Das kann theoretisch bedeuten, dass die erstatteten Kosten nicht höher sein dürfen als für eine generische Vergleichstherapie. Für ein pharmazeutisches Unternehmen ist es dann evtl. aus wirtschaftlichen Gründen sinnvoller, auf den Vertrieb des Arzneimittels in Deutschland zu verzichten. Seit Inkrafttreten des AMVSG (Gesetz zur Stärkung der Arzneimittelversorgung in der GKV) am 13. Mai 2017 gilt jedoch, dass in begründeten Einzelfällen anders entschieden werden kann, wenn es sich z. B. bei dem bewerteten Arzneimittel um eine wichtige Therapieoption handelt (Bundesministerium für Gesundheit 2017).

Bis zum Stichtag am 31. Dezember 2019 wurde für 41 Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen der Vertrieb, wenn auch teilweise nur vorübergehend, in Deutschland eingestellt. Nicht in jedem Fall war das durch das Ergebnis der frühen Nutzenbewertung begründet. Eine andere Ursache (z. B. wirtschaftliche Gründe) ist immer dann anzunehmen, wenn die Marktrücknahme europaweit erfolgte. Eine Übersicht zu den betroffenen Wirkstoffen gibt die untere Tabelle.

Übersicht zu den Wirkstoffen, für die bis zum Stichtag 31. Dezember 2019 ein Opt-out in Anspruch genommen oder der Vertrieb in Deutschland – ggf. auch vorübergehend – eingestellt wurde.
WirkstoffAnwendungsgebiet/eZweckmäßige Vergleichstherapie/n; ggf. auch kombiniertAnzahl bis 2019 abgeschlossene VerfahrenVerfügbarkeit (Stand August 2020)Aktuell zugelassen* (Stand August 2020)
AlbiglutidDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin, Humaninsulin 1Marktrücknahmenein
Alipogen-TiparvovecHyperlipoproteinämie Typ IKeine Vergleichstherapie (Orphan Drug)1Marktrücknahmenein
AlirocumabDyslipidämie, Hypercholesterinämie, gemischte DyslipidämieStatine, Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer, LDL-Apherese2Marktrücknahmezentral
Aliskiren/ AmlodipinHypertonieACE-Hemmer, Calciumkanal-Antagonisten (Dihydropyridin-Typ)1Opt-outnein
AtalurenDuchenne-MuskeldystrophieKeine Vergleichstherapie (Orphan Drug)2Marktrücknahmezentral
BromfenacPostoperative Entzündung am Auge nach KataraktoperationenDexamethason lokal1Marktrücknahmezentral
CanagliflozinDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin, Humaninsulin 1Opt-outzentral
Canagliflozin/ MetforminDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin, Humaninsulin 1Opt-outzentral
CenegerminKeratitisKeine Vergleichstherapie (Orphan Drug)1Marktrücknahmezentral
ColestilanHyperphosphatämieCalciumhaltige Phosphatbinder, Sevelamer, Lanthancarbonat1Marktrücknahmenein
Collagenase von Clostridium histolyticumDupuytren’sche KontrakturKeine Therapie, partielle Fasziektomie, perkutane Nadelfasziotomie1Opt-outnein
DasabuvirChronische Hepatitis CPeginterferon alfa, Ribavirin, Proteasehemmer (Boceprevir, Telaprevir)1Marktrücknahmezentral
Empagliflozin/ MetforminDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin, Humaninsulin1Opt-outzentral
GaxiloseDiagnose der Hypolactasie H2-Atemtest1Opt-outnein
IngenolmebutatAktinische KeratoseDiclofenac-Hyaluronsäure-Gel, 5-Fluorouracil topisch, (chirurgische) Kryotherapie 2Marktrücknahmenein
Insulin degludecDiabetes mellitusHumaninsulin, Metformin4Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
Insulin degludec/ LiraglutidDiabetes mellitus Typ 2Humaninsulin, Insulinanaloga, Metformin2Marktrücknahmezentral
Lebende Larven von Lucilia sericataWundheilung/ DébridementPatientenindividuelle Débridement-Technik1Wieder im Handel nach Marktrücknahmedezentral
LinaclotidReizdarmsyndrom mit ObstipationErnährungsumstellung, symptomatische Therapie1Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
LinagliptinDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin, Humaninsulin3Opt-outzentral
LixisenatidDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin, Humaninsulin1Marktrücknahmezentral
LomitapidHypercholesterinämie LDL-Apherese, medikamentöser lipidsenkende Therapie, diätische Therapie zur Lipidsenkung2Opt-outzentral
LurasidonSchizophrenieAmisulprid, Aripiprazol, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon1Opt-outzentral
MirabegronÜberaktive BlaseDarifenacin, Fesoterodin, Propiverin, Solifenacin, Tolterodin, Trospiumchlorid1Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
OlaratumabSarkom Keine Vergleichstherapie (Orphan Drug)1Marktrücknahmenein
OlodaterolCOPDFestbetragsgruppe Beta2-Sympathomimetika, inhalativ oral, Gruppe 11Wieder im Handel nach Marktrücknahmedezentral
Ombitasvir/ Paritaprevir/ RitonavirChronische Hepatitis CPeginterferon alfa, Ribavirin, Proteasehemmer (Boceprevir, Telaprevir)1Marktrücknahmezentral
OsimertinibNichtkleinzelliges LungenkarzinomErlotinib, Gefitinib, Afatinib, Chemotherapie, Best Supportive Care3Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
OspemifenPostmenopauseBest Supportive Care, systemische Hormontherapie (HT)1Opt-outzentral
ParathormonPostmenopausale OsteoporoseKeine zVT (Verfahren eingestellt wegen Marktrücknahme)1Marktrücknahme nein
PerampanelPartielle EpilepsieLamotrigin, Topiramat3Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
PitavastatinPrimäre Hypercholesterinämie und gemischte DyslipidämieStatine1Wieder im Handel nach Marktrücknahmedezentral
RegorafenibKolorektales Karzinom, gastrointestinaler StromatumorBest Supportive Care3Opt-outzentral
RetigabinEpilepsie, Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen Lamotrigin, Topiramat, individuelle Zusatztherapie3Opt-outnein
RolapitantÜbelkeit und Erbrechen bei ChemotherapieSerotonin-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten, Dexamethason1Marktrücknahmenein
SimeprevirChronische Hepatitis CPeginterferon alfa, Ribavirin, Proteasehemmer (Boceprevir, Telaprevir)1Marktrücknahmenein
Sipuleucel-TProstatakarzinomAbwartendes Vorgehen, konventionelle Androgendeprivationstherapie (ADT), nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid, Bicalutamid), Abirateron1Marktrücknahmenein
Tafluprost/ TimololOffenwinkelglaukom, okuläre HypertensionBetablocker, Prostaglandin-Analoga, Prostamid1Wieder im Handel nach Marktrücknahmedezentral
VildagliptinDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin2Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
Vildagliptin/ MetforminDiabetes mellitus Typ 2Sulfonylharnstoffe, Metformin1Wieder im Handel nach Marktrücknahmezentral
VortioxetinMajor-DepressionSSRI, beobachtendes Abwarten, Psychotherapie1Marktrücknahmezentral
* zentral = Zulassung durch EMA; dezentral = nationale oder dezentrale Zulassung Quelle: IGES nach Angaben des GKV-Spitzenverbands (www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/arzneimittel/rabatt_verhandlungen_nach_amnog/erstattungsbetragsverhandlungen_nach___130b_sgb_v/erstattungsbetragsverhandlungen_nach_130b_sgb_v_vl.jsp), des G-BA (www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung) und eigenen Recherchen

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Die Konsequenzen für die Versorgung in Deutschland sind sehr unterschiedlich. Von den insgesamt 41 Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen, für die zwischen 2011 und 2019 ein Opt-out in Anspruch genommen oder der Vertrieb eingestellt wurde, waren 11 im Jahr 2020 prinzipiell verfügbar und wurden teilweise auch in relevantem Ausmaß ambulant verordnet. Damit sind 30 Wirkstoffe in Deutschland dauerhaft nicht mehr verfügbar. Von diesen 30 Wirkstoffen sind 17 weiterhin zentral durch die EMA zugelassen. Für die übrigen 13 Arzneimittel gibt es aktuell keine Zulassung. Bei einigen der nicht mehr zugelassenen Arzneimittel (z. B. Alipogen-Tiparvovec, Ingenolmebutat oder Sipuleucel-T) steht die Rücknahme der Zulassung in keinem Zusammenhang mit der Nutzenbewertung, sondern war wirtschaftlich bedingt oder durch Sicherheitsbedenken begründet. In anderen Fällen (z. B. Collagenase von Clostridium histolyticum, Retigabin) wurde zunächst der Wirkstoff aufgrund der Nutzenbewertung nur aus dem deutschen Markt genommen und die europäische Zulassung erst später (ggf. Jahre später) zurückgenommen.

Sofern die betroffenen Arzneimittel in anderen Ländern weiterhin zugelassen und verfügbar sind, können sie prinzipiell als Einzelimporte verordnet werden. So wurden z. B. die Kosten von den Kassen für den Wirkstoff Retigabin übernommen (Apotheke adhoc 2012). Inzwischen wurde jedoch für Retigabin wegen Langzeitnebenwirkungen der Vertrieb weltweit eingestellt (AkdÄ 2017). Für den Wirkstoff Perampanel hatte der Hersteller ein kostenfreies Import-Programm aufgelegt, sodass alle Patienten, bei denen eine Therapie mit dem Wirkstoff begonnen wurde, weiterhin mit Importen aus der Schweiz versorgt werden konnten (Eisai 2013). Dieses wurde jedoch zum April 2016 vom Hersteller eingestellt (Eisai 2015). Inzwischen haben sich der Hersteller und der GKV-Spitzenverband auf einen Erstattungsbetrag geeinigt und Perampanel ist seit Dezember 2017 wieder in Deutschland verfügbar.

Wenn es keine Zusagen der Kassen zur Kostenübernahme bzw. keine Versorgungsprogramme der Hersteller gibt, gilt, dass die Arzneimittel im Fall eines Imports von den Patienten selbst bezahlt werden müssen. Man kann argumentieren, dass daraus in den meisten Fällen keine schlechtere Versorgung resultieren dürfte. Von den Wirkstoffen, deren Vertrieb eingestellt wurde, gehören zehn zu den Antidiabetika. Von diesen neun Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen sind aktuell drei wieder verfügbar. Pitavastatin wurde ohne Zusatznutzenbewertung direkt in das Festbetragssystem eingegliedert, sodass hier davon auszugehen ist, dass genügend Alternativen in Form anderer Statine zur Verfügung stehen. Für die Patienten, die ein Antidiabetikum, Lipidsenker oder anderes Medikament erhalten, das dauerhaft angewendet werden muss, bedeutet jedoch die Vertriebseinstellung, dass ihre Therapie umgestellt werden muss, was mit Zusatzaufwand und ggf. Belastungen für die Patienten verbunden ist.

Mit Osimertinib wurde im November 2016 erstmals ein Onkologikum mit bedingter Zulassung (Conditional Marketing Authorization) infolge der Nutzenbewertung vom deutschen Markt genommen. Der Wirkstoff ist zugelassen zur Behandlung des metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit EGRF-T790M-Mutation, welche zu einer Resistenz gegenüber anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren führt. Der G-BA gibt die Gesamtpopulation in der deutschen GKV mit ca. 1700 Patienten an, ein Zusatznutzen wurde für keine Patientenpopulation belegt (G-BA 2016). Aufgrund der bedingten Zulassung lagen zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung keine ausreichenden Studienergebnisse aus kontrollierten klinischen Studien (RCTs) vor, welche im Allgemeinen die Grundlage der Nutzenbewertung bilden. Diese Inkongruenz der Evidenzkriterien zwischen Zulassung und Nutzenbewertung kann bei Wirkstoffen mit bedingter Zulassung dazu führen, dass kein Zusatznutzen zuerkannt wird und in Abhängigkeit von den Kosten der zVT keine sinnvolle Preisbildung möglich ist. Im Fall von Osimertinib erfolgte eine Vertriebseinstellung durch den Hersteller nach der ersten Runde der Preisverhandlungen (Ärztezeitung 2016). Am 1. Mai 2017 wurde nach Verkürzung der Befristung ein Neubewertungsverfahren eingeleitet, da inzwischen Ergebnisse einer klinischen randomisierten Phase-III-Studie verfügbar waren. In dem Beschluss vom Oktober 2017 wurde Osimertinib vom G-BA in der größten Teilpopulation ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen zugesprochen. Seit dem 1. November 2017 ist der Wirkstoff nun wieder in Deutschland verfügbar.

Bei anderen Wirkstoffen ist kaum zu beurteilen, wie die eingeschränkte Verfügbarkeit infolge der Vertriebseinstellungen wirkt. Auf Seiten der GKV wird argumentiert, dass ein Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie nicht belegt sei und somit mindestens genauso wirksame Alternativen zur Verfügung stünden. Tatsächlich verhält es sich aber oft so, dass direkt vergleichende Studien zu der vom G-BA festgelegten Vergleichstherapie nicht durchgeführt wurden, also das zu bewertende Arzneimittel im Vergleich zu einem anderen Komparator geprüft wurde. Die Formulierung, dass ein Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie nicht belegt ist, heißt nicht selten, dass man schlicht nicht weiß, ob es einen Zusatznutzen gibt oder nicht. Häufig ist dies der Fall, weil entsprechende direkte Vergleiche nicht durchgeführt wurden, indirekte Vergleiche nicht möglich sind oder die Evidenzsituation zum Zeitpunkt der Zulassung nicht den Anforderungen der Nutzenbewertung in Deutschland genügt. Hinzu kommt, dass indirekte Vergleiche bei der Nutzenbewertung nur in Ausnahmefällen anerkannt werden, da die Anforderungen sowohl an die Methodik als auch die Ergebnisinterpretation sehr hoch sind. Es ist also nicht auszuschließen, dass durch Vertriebseinstellungen, die infolge der Nutzenbewertung durchgeführt werden, sich die Versorgung der Patienten verschlechtern kann. Bei den bisher beobachteten Fällen erscheint dies jedoch nur dann wahrscheinlich, wenn im Einzelfall der Aufwand gescheut wird, die Kostenübernahme für Einzelimporte bei der GKV zu beantragen.