Nutzenbewertungen nach dem AMNOG mit Befristung

Veröffentlicht am: 16.12.18

Fokus der folgenden Darstellung sind die befristeten Beschlüsse, die zum Tragen kommen, wenn die Evidenz zum Zeitpunkt der Zusatznutzenbewertung noch unsicher ist. Entsprechend dem 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 6 der VerfO findet dann eine erneute Nutzenbewertung statt. Eine Übersicht zu den 58 Verfahren mit befristetem Beschluss ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Zu einer Befristung kommt es in der Regel dann, wenn unklar ist, ob der aus den vorgelegten Unterlagen abgeleitete Zusatznutzen sich bei längerer Nachbeobachtung bestätigt oder noch relevante Ergebnisse aus Studien ausstehen.

Übersicht über die Verfahren, bei denen der Beschluss zur Nutzenbewertung befristet wurde. Bei unterschiedlichen Ausmaßen des Zusatznutzens für verschiedene Patientengruppen ist die Bewertung der jeweils besten Patientenpopulation angegeben.
WirkstoffIndikationBeschlussdatum InitialbewertungZusatznutzen Initialbewertung*Befristung bis zum**Beschlussdatum NeubewertungZusatznutzen Neubewertung*
FingolimodMultiple Sklerose29.03.2012gering29.03.201501.10.2015beträchtlich
EribulinBrustkrebs19.04.2012gering19.04.201422.01.2015beträchtlich
Cannabis-ExtraktSpastik bei Multipler Sklerose21.06.2012gering01.05.2018
BelataceptNierentransplantation05.07.2012gering05.07.201507.01.2016beträchtlich
IpilimumabMelanom02.08.2012beträchtlich02.08.2017
VemurafenibMelanom06.09.2012beträchtlich06.09.201306.03.2014beträchtlich
AxitinibNierenzellkarzinom21.03.2013gering21.03.201721.09.2017gering
CrizotinibNichtkleinzelliges Bronchialkarzinom02.05.2013beträchtlich01.04.201615.12.2016beträchtlich
Saxagliptin-MetforminDiabetes mellitus Typ 202.05.2013gering01.07.201615.12.2016nicht belegt
Vandetanib (erneute Nutzenbewertung)Schilddrüsenneoplasien05.09.2013gering01.10.2020
Saxagliptin Diabetes mellitus Typ 201.10.2013gering01.10.201515.12.2016nicht belegt
SitagliptinDiabetes mellitus Typ 201.10.2013gering01.07.201615.12.2016gering
Sitagliptin-MetforminDiabetes mellitus Typ 201.10.2013gering01.10.201515.12.2016nicht belegt
PertuzumabBrustkrebs01.10.2013beträchtlich01.10.2018
BosutinibChronische myeloische Leukämie17.10.2013nicht quantifizierbar15.10.2018
OcriplasminVitreomakuläre Traktion17.10.2013beträchtlich15.10.2018
PonatinibLymphoblastische Leukämie, myeloische Leukämie23.01.2014nicht quantifizierbar01.12.2019
VismodegibBasalzellkarzinom06.02.2014gering15.02.201604.08.2016gering
RegorafenibKolorektales Karzinom20.03.2014gering01.10.201517.03.2016nicht belegt
DabrafenibMelanom03.04.2014nicht belegt01.10.2017
AfatinibNichtkleinzelliges Lungenkarzinom08.05.2014beträchtlich15.05.201505.11.2015erheblich
LomitapidHypercholesterinämie05.06.2014nicht belegt15.06.201527.11.2015nicht belegt
Ipilimumab (neues AWG)Fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasiertes) Melanom05.06.2014nicht belegt01.12.2017
SofosbuvirChronische Hepatitis C17.07.2014beträchtlichEntfristet
CabozantinibSchilddrüsenneoplasien22.01.2015gering01.06.2018
Sipuleucel-TProstatakarzinom 19.03.2015nicht quantifizierbar01.04.2018
IdelalisibChronische lymphatische Leukämie, follikuläres Lymphom 19.03.2015nicht quantifizierbar01.04.201615.09.2016nicht quantifizierbar
Alipogen TiparvovecHyperlipoproteinämie Typ I 21.05.2015nicht quantifizierbar31.12.2017
AtalurenDuchenne-Muskeldystrophie 21.05.2015gering01.06.201601.12.2016gering
OlaparibOvarialneoplasie 27.11.2015nicht quantifizierbar01.12.2018
CeritinibNichtkleinzelliges Lungenkarzinom17.12.2015nicht belegt01.10.201616.03.2017beträchtlich
Nivolumab (neues AWG)Melanom07.01.2016beträchtlich15.07.2017
Tiotropium/ OlodaterolCOPD04.02.2016geringEntfristet
Sebelipase alfaMangel an lysosomaler saurer Lipase17.03.2016nicht quantifizierbar01.12.2018
IdebenonLebersche hereditäre Optikusneuropathie17.03.2016nicht quantifizierbar01.04.2018
Asfotase alfaHypophosphatasie 17.03.2016nicht quantifizierbar01.12.2018
CarfilzomibMultiples Myelom02.06.2016nicht quantifizierbar31.12.2017
BlinatumomabAkute lymphatische Leukämie02.06.2016nicht quantifizierbar31.12.201607.12.2017beträchtlich
MepolizumabAsthma 21.07.2016gering01.08.2019
AfamelanotidErythropoetische Protoporphyrie 04.08.2016nicht quantifizierbar01.01.2021
OsimertinibNichtkleinzelliges Lungenkarzinom15.09.2016nicht belegt30.06.201719.10.2017beträchtlich
DaratumumabMultiples Myelom01.12.2016nicht quantifizierbar30.11.2019
Nivolumab (Neues AWG)Melanom15.12.2016nicht belegt15.06.201707.12.2017nicht belegt
Sitagliptin (Neubewertung nach Fristablauf)Diabetes mellitus Typ 215.12.2016gering15.06.2018
Trifluridin/TipiracilKolorektalkarzinom 02.02.2017gering31.01.2019
Lenvatinib (neues AWG)Nierenzellkarzinom16.03.2017gering31.12.2020
Cabozantinib (neues AWG)Nierenzellkarzinom20.04.2017nicht quantifizierbar15.10.2017
PalbociclibBrustkrebs18.05.2017nicht belegt01.10.2018
OlaratumabSarkom 18.05.2017beträchtlich01.05.2020
VenetoclaxChronische lymphatische Leukämie15.06.2017nicht quantifizierbar15.06.2022
ObeticholsäureBiliäre Leberzirrhose 06.07.2017nicht quantifizierbar31.10.2023
IxazomibMultiples Myelom06.07.2017nicht quantifizierbar01.07.2020
ReslizumabAsthma06.07.2017gering31.07.2020
TenofoviralafenamidChronische Hepatitis B21.09.2017nicht belegt01.10.2018
TofacitinibRheumatoide Arthritis19.10.2017nicht belegt01.05.2018
Nivolumab (Neubewertung nach Fristablauf)Melanom07.12.2017nicht belegt15.06.2018
Cerliponase alfaNeuronale Ceroid-Lipofuszinose21.12.2017nicht quantifizierbar01.06.2021
NusinersenSpinale Muskelatrophie21.12.2017erheblich01.01.2020
* Angegeben ist der Zusatznutzen auf Basis der Patientengruppe mit dem höchsten Zusatznutzen.** Die Angabe zur Dauer der Befristung bezieht sich auf den Stand 31.12.2017 und weicht daher ggf. von der Befristung ab, die im ursprünglichen Verfahren genannt ist.Quelle: IGES nach Angaben des G-BA (www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung)

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In den bisherigen 276 Verfahren, die bis zum 31. Dezember 2017 mit einem Beschluss zum Zusatznutzen abgeschlossen wurden, gab es 58 befristete Beschlüsse. In 57 % der Fälle, also bei 33 von 58 befristeten Beschlüssen, handelt es sich um Arzneimittel gegen Krebserkrankungen (inkl. Orphan Drugs). An zweiter Stelle folgen mit 14 % (8 von 58 Verfahren) Orphan Drugs, die nicht bei Krebserkrankungen eingesetzt werden. Somit betrafen bisher mehr als 70 % der Befristungen Arzneimittel gegen Krebserkrankungen und Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen. Der Anteil der Befristungen hat sich im Jahr 2017 im Vergleich zu den drei Vorjahren mit rund 29 % an allen regulär abgeschlossenen Verfahren deutlich erhöht. Allerdings lag auch schon 2013 der Anteil der Befristungen bei knapp 29 %. Wie aus der folgenden Abbildung ersichtlich ist, bewegte sich in den Jahren 2012 bis 2017 der Anteil befristeter Beschlüsse zwischen 13 % und 29 %.

IGES unter Verwendung von Angaben des G‑BA (https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung)

Die Befristung der Beschlüsse variierte insgesamt zwischen 5 Monaten und 6,25 Jahren. Für die meisten Verfahren, nämlich genau die Hälfte, lag die Befristung zwischen 13 Monaten und 3 Jahren. Am längsten befristet wurde bisher im Juli 2017 der Beschluss für den Wirkstoff Obeticholsäure, ein Orphan Drug. Der Beschluss wurde vom G-BA für 75 Monate (6,25 Jahre) befristet, da nach Ablauf dieser Zeit die Veröffentlichung von aussagekräftigen Ergebnissen einer kontrollierten Studie erwartet wird.

Für zwei Wirkstoffe, nämlich Sofosbuvir und Tiotropium/Olodaterol, wurde die Befristung aufgehoben. In 24 Fällen endete die Befristung des G-BA-Beschlusses vor dem 1. Juli 2017, wodurch entsprechend der ursprünglichen Befristung der Abschluss des Neubewertungsverfahrens bis zum 31. Dezember 2017 zu erwarten gewesen wäre. In vier dieser Fälle (Extrakt aus Cannabis sativa, Ponatinib, Alipogen Tiparvovec und Vandetanib [erneute Nutzenbewertung]) verlängerte der G-BA jedoch die Befristung aufgrund späterer Verfügbarkeit erwarteter neuer Studiendaten. Damit verbleiben bis zum Stichtag am 31.12.2017 20 abgeschlossene Neubewertungen aufgrund des Ablaufs der Befristung aufgrund von Fristablauf.

Die aufgrund von Befristungen erneut durchgeführten Nutzenbewertungen von 20 Wirkstoffen, die bis zum 31. Dezember 2017 abgeschlossenen wurden, erlauben Analysen zu möglichen Änderungen betreffend die Beurteilung des Zusatznutzens. Wie bereits erwähnt, werden nach Ablauf einer Befristung in der Regel vom Hersteller weitere Daten vorgelegt, die bei der ursprünglich befristeten Bewertung noch nicht verfügbar waren. Somit kann die Nutzenbewertung der aktuellen Evidenzlage angepasst werden. Die folgende Abbildung fasst die Unterschiede im Vergleich zur ursprünglichen Bewertung jeweils in Bezug auf die „beste“ Patientengruppe zusammen.

IGES unter Verwendung von Angaben des G‑BA (https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung)

Vom G-BA wurde der Zusatznutzen der „besten“ Subgruppe in sieben von 20 Verfahren (35 %) höher eingestuft, in neun (45 %) Verfahren blieb der G-BA bei seiner Einschätzung aus dem Initialverfahren. In lediglich vier der Verfahren (20 %) bewertete der G-BA den Zusatznutzen der „besten“ Patientengruppe im Rahmen der Neubewertung wegen Fristablauf schlechter als zuvor.

alt="" border="0"2LEFTNachherVorhererheblichbeträchtlichgeringnicht quantifizierbarnicht belegtgeringerer
erheblich
beträchtlich12
gering256
nicht quantifizierbar11
nicht belegt322
Geringerer Nutzen2
Quelle: IGES nach Angaben des G-BA (www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung)

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Ein differenzierteres Bild erlaubt eine Analyse auf Ebene der neubewerteten Patientenpopulationen. Die 20 Neubewertungsverfahren umfassten insgesamt 45 Teilpopulationen; Die obere Tabelle gibt einen Überblick über die Veränderungen des Zusatznutzens für diese Patientengruppen. Für insgesamt 30 der 45 Teilpopulationen (67 %) blieb der G-BA bei seiner Einschätzung aus dem Initialverfahren. Für neun der 45 neubewerteten Patientenpopulationen (20 %) änderte der G-BA seine Nutzenbewertung dahingehend, dass ein höherer Zusatznutzen gesehen wurde. Bei zwei dieser Patientengruppen (Eribulin, Afatinib) kam der G-BA im Initialverfahren zu der Einschätzung, dass aufgrund des Risikoprofils ein geringerer Nutzen vorliegt. Diese Einschätzung wurde im Neubewertungsverfahren jeweils nicht aufrechterhalten, jedoch wurde auch kein Zusatznutzen erkannt. In sechs von 45 Patientenpopulationen (20 %) verschob der G-BA den Zusatznutzen in eine schlechtere Kategorie.

Unterschiede hinsichtlich der Bewertung des Zusatznutzens zwischen Initialverfahren und Neubewertung beruhen i. d. R. auf der Berücksichtigung zusätzlicher Evidenz im Rahmen des Neubewertungsverfahrens. In den meisten Fällen folgt diese Evidenz aus späteren Datenschnitten der klinischen Studien, die bereits im Initialverfahren zur Nutzenbewertung berücksichtigt wurden. Insbesondere in onkologischen Verfahren spielt diese Konstellation eine bedeutende Rolle, da zum späteren Zeitpunkt des Neubewertungsverfahrens regelhaft zusätzliche Datenschnitte – insbesondere zum Gesamtüberleben – ausgewertet werden können. In einigen Fällen wird im Rahmen der Neubewertung darüber hinaus Evidenz aus zusätzlichen klinischen Studien berücksichtigt. Dabei kann es sich z. B. um Langzeitstudien oder Sicherheitsdaten aus Zulassungsstudien anderer Anwendungsgebiete handeln.

Wie oben erwähnt, wird ein Beschluss zum Zusatznutzen befristet, wenn unklar ist, ob der abgeleitete Zusatznutzen sich weiterhin bestätigt oder noch Studienergebnisse ausstehen. Trotz dieser Unsicherheiten haben alle Wirkstoffe, für die der Nutzenbewertungsbeschluss befristet wurde, eine Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) erhalten. Dies ist darin begründet, dass bei der Zulassung letztlich der Nutzen gegenüber dem Schaden eines neuen Arzneimittels abzuwägen ist. Diese Bewertung ist nicht gleichzusetzen mit der Bewertung des Zusatznutzens gegenüber einer Vergleichstherapie, die dann wiederum Grundlage für die Preisverhandlung mit der GKV ist. Auch die EMA verwendet verschiedene Instrumente bei der Zulassung, die teilweise der Tatsache Rechnung tragen, dass insbesondere in Anwendungsgebieten mit hohem medizinischen Bedarf neue Therapieoptionen den Patienten möglichst schnell zur Verfügung stehen sollen, die vorhandene Evidenz aber nicht den Anforderungen des Standardverfahrens entspricht. Zu diesen besonderen Zulassungen gehören:

  • Exceptional Circumstances: Für eine Zulassung unter besonderen Bedingungen muss nachgewiesen werden, dass umfassende Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels unter normalen Bedingungen nicht erbracht werden können, z. B. weil das Anwendungsgebiet extrem selten ist. Die Zulassung wird unter bestimmten Bedingungen erteilt. Es erfolgt eine jährliche Überprüfung durch die EMA (EMA 2005).
  • Conditional Marketing Authorisation: Die bedingte Zulassung ist möglich, wenn bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind (z. B. bei Erkrankungen, die lebendbedrohlich sind oder zu schwerer Beeinträchtigung führen können) und die Bewertung u. a. ergibt, dass der Public-Health-Nutzen der sofortigen Verfügbarkeit des Arzneimittels stärker wiegt als das Fehlen von klinischen Daten. Die bedingte Zulassung geht davon aus, dass die fehlenden Daten vorgelegt werden können, sodass letztlich eine volle Zulassung erteilt werden kann (EMA 2017).
  • Accelerated Assessment: Das beschleunigte Zulassungsverfahren sieht lediglich ein schnelleres Verfahren vor, doch entsprechen die Anforderungen an die vorzulegenden Daten denen bei einem normalen Zulassungsverfahren.

Die folgende Abbildung zeigt für den Zeitraum der letzten zehn Jahre (2008–2017), wie sich der Anteil von Sonderzulassungen an allen Zulassungen (jedoch ohne Berücksichtigung von Generika und Biosimilars) entwickelt hat. Dabei ist weder für Zulassungen unter besonderen Bedingungen noch für bedingte Zulassungen eine Zunahme des Anteils zu erkennen. Der jährliche Anteil von Zulassungen unter besonderen Bedingungen bewegte sich zwischen 0 % und 9 %, wobei das Maximum von 9 % im Jahr 2009 beobachtet wurde. 2017 lag der Anteil von Zulassungen unter besonderen Bedingungen bei 5,4 %, was drei Arzneimitteln entspricht. Bei allen drei Arzneimitteln handelt es sich um Orphan Drugs. Von diesen durchlief nur Cerliponase alfa ein Nutzenbewertungsverfahren. Dinutuximab beta wurde freigestellt, und für Chenodesoxycholsäure wurde kein Verfahren begonnen, weil es sich um einen lange bekannten und verfügbaren Wirkstoff handelt, der neu als Orphan Medicine zugelassen wurde. Der Anteil bedingter Zulassungen war im betrachteten Zeitraum mit 1,5 % am niedrigsten im Jahr 2009 und mit 12,5 % am höchsten im Jahr 2010. 2017 wurde für zwei Wirkstoffe eine bedingte Zulassung erteilt, was einen Anteil von 3,6 % bedeutet. Auch die 2017 bedingt zugelassenen Wirkstoffe sind Orphan Drugs, von denen nur das Avelumab einer frühen Nutzenbewertung unterzogen wurde. Bei dem zweiten Wirkstoff (Parathyroidhormon) wurde – wie bei Chenodesoxycholsäure – kein Verfahren begonnen, weil es sich um einen bekannten Wirkstoff handelt, der bis 2014 zur Behandlung der Osteoporose nach der Menopause zugelassen war und 2017 als Orphan Medicine neu zur Behandlung des Hypoparathyreoidismus zugelassen wurde.

Von den genannten Sonderzulassungen zu trennen sind weitere Programme der EMA, die sich in Entwicklung befinden bzw. die gerade erst begonnen wurden:

EMA (2018) List of products granted eligibility to PRIME. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 (07.08.2018), EMA (2017) Conditional Market Authorization. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000925.jsp&mid=WC0b01ac05809f843b (07.08.2018), EMA (2018a) Factsheet Orphan Medicines. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/12/WC500240710.pdf (07.08.2018)
  • Adaptive Pathways: Hierbei handelt es sich um ein Konzept, das sich in Entwicklung befindet. Ziel ist es, neue Therapieoptionen für Patienten schneller verfügbar zu machen. Es werden dabei keine neuen Zulassungsformen entwickelt, sondern es soll ein iterativer Prozess der Zulassung etabliert werden, der die Beteiligung z. B. von HTA-Institutionen (wie dem G-BA) einschließt. Es wird davon ausgegangen, dass für Arzneimittel, die im Rahmen von Adaptive Pathways entwickelt werden, vor allem die bedingte Zulassung (Conditional Market Approval) infrage kommt. Ergänzend zu klinischen Studien sollen sogenannte Real-World-Data herangezogen werden (EMA 2016).
  • PRIME: Das Priority Medicines Scheme ist ein Programm, das Innovationen vorantreiben und die Effizienz erhöhen soll in Bereichen mit besonders hohem Druck hinsichtlich eines offenen therapeutischen Bedarfs. Das Programm startete im März 2016. Bis Ende 2017 wurden 30 Arzneimittel für das Programm akzeptiert, wobei es sich überwiegend um ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products, Arzneimittel für neuartige Therapien) und Biologika handelt. Nach Angaben der EMA soll ein früher und intensiverer Dialog angeboten werden, damit bessere Daten und eine robustere Evidenz zur Beurteilung von Nutzen und Risiken generiert werden können. Arzneimittel, für die im Rahmen dieses Programms Unterstützung erfolgt, können ggf. ein beschleunigtes Zulassungsverfahren durchlaufen (EMA 2018).