Thrombosemittel B01 Antithrombotische Mittel

Veröffentlicht am: 10.09.17

Zu dieser Indikationsgruppe gehören Mittel, welche die Gerinnungsneigung herabsetzen. Diese Arzneimittel werden überwiegend zur Vermeidung von Blutgerinnseln eingesetzt, welche z. B. am Herzen zum Infarkt führen können, im Gehirn zum Schlaganfall, in der Lunge zur Embolie und in den Beinen zur Beinvenenthrombose. Wenn Patienten nach bestimmten Ereignissen, wie etwa einem Herzinfarkt, oder bei bestimmten Störungen, wie z. B. Vorhofflimmern, antithrombotische Mittel anwenden, wird das Risiko für das Auftreten weiterer Ereignisse gesenkt. Das heißt, es erleiden weniger Patienten einen erneuten Infarkt oder einen Schlaganfall.

Einige Wirkstoffe dieser Indikationsgruppe werden auch zur Auflösung von Blutgerinnseln verwendet, z. B. nach einem Herzinfarkt, um den Blutfluss in den betroffenen Gefäßen wiederherzustellen.

Alle Wirkstoffe aus der Indikationsgruppe der antithrombotischen Mittel wirken hemmend auf die Blutgerinnung. Eine funktionierende Blutgerinnung ist wichtig für den Verschluss und die Heilung blutender Gefäße. Die Verletzung eines Blutgefäßes setzt eine komplexe Gerinnungskaskade in Gang, an deren Ende die Bildung eines Thrombus (Blutgerinnsels) steht, der aus Thrombozyten und Fibrin besteht. An der Gerinnungskaskade sind zahlreiche Gerinnungsfaktoren beteiligt, die sich in einer bestimmten Abfolge aktivieren und letzlich zur Vernetzung des Fibrins führen. Die für die Gerinnung erforderliche Aggregation der Thrombozyten wird ebenfalls von zahlreichen Faktoren aktivierend oder hemmend beeinflusst.

Bei pathologisch veränderten Blutgefäßwänden, wie z. B. der Arteriosklerose, oder pathologisch verändertem Blutfluss, wie bei Vorhofflimmern, kann es auch ohne äußere Verletzung zur Thrombusbildung und embolischen Ereignissen kommen, die zum Verschluss von Blutgefäßen mit evtl. lebensbedrohlichen Folgen führen können.

Die antithrombotischen Mittel haben vier Hauptangriffspunkte:

  • Sie können direkt oder indirekt die Aggregation der Thrombozyten hemmen.
  • Sie können die Synthese von Blutgerinnungsfaktoren hemmen.
  • Sie können direkt oder indirekt hemmend auf Gerinnungsfaktoren wirken.
  • Sie können frisch gebildete Thromben wieder auflösen.

Welches Wirkprinzip zum Einsatz kommt, hängt von der bestehenden Erkrankung oder Störung ab.

Pharmakotherapeutische Übersicht zu den antithrombotischen Mitteln*
Teil-IndikationsgruppeTherapieansatzWirkstoff (Einführung**)
Mittel bei erhöhter Neigung zur Bildung von Thromben und Thromboembolien (Thrombozytenaggregationshemmer)Vitamin-K-Antagonisten hemmen die körpereigene Synthese von Blutgerinnungsfaktoren. Warfarin (1950er)
Phenprocoumon (1950er)
Wirkstoffe der Heparingruppe leiten sich vom körpereigenen Heparin ab. Heparine hemmen durch Aktivierung von Antithrombin die Gerinnung.Heparin (1970er)
Antithrombin III, Antithrombin alfa (2008)
Dalteparin (1985)
Enoxaparin (1989)
Nadroparin
Reviparin (1993)
Danaparoid (1998)
Tinzaparin (1993)
Certoparin
Acetylsalicylsäure und Verwandte hemmen ein wichtiges Enzym, das zur Thrombozytenaggregation führt.Acetylsalicylsäure (1899)
Acetylsalicylsäure und Dipyridamol (1959)
Prostaglandine beeinflussen die Thrombozytenaggregation unterschiedlich.Iloprost (1993)
GPIIb-/-IIIa-Antagonisten hemmen über den gleichnamigen Rezeptor die Thrombozytenaggregation.Abciximab (1995)
Eptifibatid (1999)
Tirofiban (1998)
Direkte Thrombininhibitoren hemmen den Gerinnungsfaktor Thrombin direkt.Desirudin (1998)
Lepirudin (1997)
Argatroban (2005)
Dabigatran (2008)
Andere antithrombotische MittelFondaparinux
Natriumpentosanpolysulfat
ADP-P2Y12-Antagonisten unterbinden die Wirkung von Adenosindiphosphat (ADP) auf die Thrombozyten.Clopidogrel (1998)
Ticlopidin (1980)
Prasugrel (2009)
Ticagrelor (2011)
Cangrelor (2015)
Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren wirken direkt auf den Gerinnungsfaktor Xa.Rivaroxaban (2008)
Apixaban (2011)
Edoxaban (2015)
Kombinationen mit ProtonenpumpenhemmernAcetylsalicylsäure und Esomeprazol (2011)
Kombinationen mit ClopidogrelClopidogrel und Acetylsalicylsäure (2010)
Mittel zur ThrombolyseVerschiedene Enzyme können frische Blutgerinnsel auflösen.Alteplase (1987)
Urokinase
Streptokinase, Kombinationen
Mittel bei kongenitalem Protein-C-MangelEnzym zur SubstitutionProtein C (2001)
Mittel bei pulmonaler HypertonieProstacyclin-Analoga wirken thrombozytenaggregationshemmend und gefäßerweiternd.Epoprostenol (2011)
Treprostinil (2007)
Mittel bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK)Phosphodiesterase-III-Hemmer erhöhen in den Thrombozyten die Konzentration von cAMP.Cilostazol (2014)
Mittel bei hepatischer veno-okklusiver ErkrankungPolydexyribonukleotide hemmen die Thrombozytenaggregationshemmung durch Erhöhung der Prostaglandinspiegel.Defibrotid (2014)
* Genannt sind alle Wirkstoffe, die zwischen 2012 und 2016 mindestens in einem Jahr verfügbar waren.** Bei Einführung vor 1978 kann das Jahr der tatsächlichen Einführung in Deutschland abweichen, da es dazu ggf. keine einheitlichen Angaben gibt.Quelle: IGES, eigene Recherchen

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Teil-Indikationsgruppen bei Thrombosemitteln

Von größter Bedeutung ist die Teil-Indikationsgruppe der Mittel bei erhöhter Neigung zur Bildung von Thromben und Thromboembolien (Thrombozytenaggregationshemmer). Die Wirkstoffe werden u. a. zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei einem akuten Koronarsyndrom, zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern oder zur Prävention und Behandlung von Thrombosen eingesetzt.

Die Mittel zur Thrombolyse werden zur Auflösung frischer Blutgerinnsel, z. B. bei einem Herzinfarkt oder Schlaganfall, eingesetzt. In der ambulanten Versorgung spielen sie fast keine Rolle.

Der angeborene Protein-C-Mangel ist eine seltene Erkrankung, die zu einer übermäßigen Gerinnung führt. Unter bestimmten Umständen ist bei diesen Patienten eine Substitution mit Protein C erforderlich.

Zur symptomatischen Behandlung kann bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit Cilostazol als Mittel der zweiten Therapielinie eingesetzt werden.

Die Lebervenenverschlusskrankheit tritt in Deutschland vor allem bei Patienten auf, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation vorbereitet werden.

Therapieansätze bei Thrombosemitteln

Nachfolgend wird auf die wichtigsten Therapieansätze der größten Teil-Indikationsgruppe, der Thrombozytenaggregationshemmer, eingegangen.

Zum Therapieansatz „Acetylsalicylsäure“ (ASS) gehören Wirkstoffe, die das Enzym Cyclooxygenase hemmen. Die Cyclooxygenase ist ein Schlüsselenzym der Prostaglandinsynthese. In den verschiedensten Zellen des Organismus werden unterschiedliche Prostaglandine als lokal wirkende Gewebshormone produziert und können vielfältige, teilweise sogar gegensätzliche Wirkungen entfalten. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch ASS wird dadurch erreicht, dass bei Gabe des Wirkstoffs in geringer Dosis die Wirkung auf die Thrombozyten im Vordergrund steht. Durch Hemmung der Cyclooxygenase in den Blutplättchen wird vermindert Thromboxan gebildet. Da Thromboxan ein wichtiger Botenstoff zur Einleitung der Plättchenaggregation ist, führt die Hemmung der Thromboxansynthese zu einer verminderten Thrombozytenaggregation.

Die Thrombozytenaggregation wird über verschiedene Botenstoffe und Rezeptoren gesteuert, nicht nur durch Thromboxan, das über den gleichnamigen Rezeptor die Thrombozytenaggregation fördert. Ein weiterer Botenstoff, der zur Thrombozytenaggregation führt, ist das Adenosindiphosphat (ADP). ADP wird ebenfalls von Thrombozyten gebildet und bindet an den ADP-P2Y12-Rezeptor auf den Thrombozyten, wodurch die zur Aggregation führenden Abläufe verstärkt werden. ADP-P2Y12-Antagonisten verhindern die Bindung von ADP an seinen Rezeptor.

Die Blutgerinnung im Organismus wird durch eine komplexe Kaskade verschiedenster Gerinnungsfaktoren in Gang gesetzt und reguliert. Bei einer Reihe von Gerinnungsfaktoren ist die Synthese abhängig von dem als Co-Faktor wirkenden Vitamin K. Bei Hemmung der Vitamin-K-Funktion durch Vitamin-K-Antagonisten werden diese Gerinnungsfaktoren dosisabhängig vermindert synthetisiert. Durch regelmäßige Prüfung der Gerinnungsfunktion anhand einer Blutprobe und ggf. Anpassung der Dosis der Vitamin-K-Antagonisten kann das erwünschte Ausmaß der Gerinnung sehr genau eingestellt werden. Vitamin-K-Antagonisten gehören zu den oralen Antikoagulanzien.

Während Vitamin-K-Antagonisten die Gerinnung indirekt hemmen, indem sie die Synthese von Gerinnungsfaktoren vermindern, greifen andere Wirkstoffe direkt an bestimmten Gerinnungsfaktoren an und hemmen diese. Die entsprechenden Wirkstoffe gehören zu den Therapieansätzen der direkten Thrombin- bzw. Faktor-Xa-Inhibitoren und werden als neue orale Antikoagulanzien (NOAKs) zusammengefasst. Eine Überwachung der Gerinnungsfunktion ist unter Therapie mit NOAKs nicht möglich und daher auch nicht erforderlich, was die Anwendung im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten erheblich vereinfacht.

Zur Heparingruppe gehören verschiedene Stoffe, die mit dem körpereigenen Heparin verwandt sind. Bei den Heparinen handelt es sich um Polysaccharide, deren physiologische Funktion die Gerinnungshemmung ist, um eine überschießende Gerinnung im Organismus zu vermeiden. Heparine werden von Mastzellen synthetisiert. Diese sind besonders reichlich u. a. in der Darmschleimhaut vertreten. Natürliches Heparin, aus dem die therapeutisch angewendeten Heparine hergestellt werden, wird üblicherweise aus Schweinedarm gewonnen.