Meilensteine bei den Thrombosemitteln B01 Antithrombotische Mittel

Veröffentlicht am: 09.09.17

Bis 1950
  • 1899: Einführung der Acetylsalicylsäure (ASS)
  • 1928: Erstmals Anwendung von Heparinen beim Menschen
  • 1939: Entdeckung von Dicumarol
1951–1980
  • 1954: Entdeckung der Thrombozytenaggregation durch ASS
  • 1950er-Jahre: Therapeutische Nutzung von Cumarinderivaten (Phenprocoumon)
  • 1950er-Jahre: Beginn der Entwicklung der Fibrinolytika
  • 1970er-Jahre: Etablierung der routinemäßigen Anwendung von Heparin
  • 1980: Einführung von Ticlopidin (ADP-P2Y12-Antagonist)
1981–1990
  • 1985: Einführung des ersten niedermolekularen Heparins (Dalteparin)
  • 1988: Einführung von Clopidogrel (ADP-P2Y12-Antagonist)
1991–2000
  • 1997: Erster direkter Thrombinhemmer Lepirudin
2001–2010
  • 2005: Erster synthetisch hergestellter Thrombinhemmer Argatroban zur parenteralen Anwendung
  • 2008: Erster synthetisch hergestellter Thrombinhemmer Dabigatran zur oralen Anwendung
  • 2008: Erster direkter Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban
Seit 2011
  • 2011: Mit Ticagrelor erscheint erster ADP-P2Y12-Antagonist mit reversibler Bindung an Blutplättchen.

Die Geschichte der antithrombotischen Mittel beginnt bereits im 19. Jahrhundert mit der Einführung der Acetylsalicylsäure (ASS). Die hemmende Wirkung von ASS auf die Thrombozytenaggregation wurde allerdings erst mehr als ein halbes Jahrhundert später – nämlich 1954 – entdeckt. Heute gilt ASS als Standardtherapie zur Thrombozytenaggregationshemmung z. B. nach einem Herzinfarkt.

Neben dem ASS haben sich zur Thrombozytenaggregationshemmung im Zusammenhang mit Erkrankungen der Koronargefäße vor allem die ADP-P2Y12-Antagonisten durchgesetzt. Deren erster Vertreter war das 1980 eingeführte Ticlopidin. Dieses wird jedoch heute nicht mehr angewendet, weil das Risiko einer Schädigung des blutbildenden Systems besteht. Weitere ADP-P2Y12-Antagonisten folgten: 1988 das Clopidogrel, 2009 das Prasugrel und 2011 das Ticagrelor. Bis auf Ticagrelor binden alle bis dahin verfügbaren ADP-P2Y12-Antagonisten irreversibel an den ADP-P2Y12-Rezeptor auf den Thrombozyten. Eine weitere Besonderheit von Ticagrelor ist, dass es nicht erst metabolisch aktiviert werden muss, sondern seine Wirkung direkt entfalten kann.

1928 wurde erstmals Heparin beim Menschen eingesetzt. Die routinemäßige Anwendung zur kurzfristigen Thromboseprophylaxe, z. B. nach Operationen, begann jedoch erst in den 1970er-Jahren. Mit Einführung der niedermolekularen Heparine im Jahr 1985 wurde die Anwendung wesentlich vereinfacht. Im Gegensatz zu dem bis dahin verfügbaren unfraktionierten Heparin ist bei niedermolekularem Heparin eine engmaschige Kontrolle von Gerinnungsparametern nicht erforderlich.

Einen weiteren wichtigen Entwicklungsstrang stellen die gerinnungshemmenden Wirkstoffe dar. Hier war der erste wichtige Meilenstein die Entdeckung des Dicumarols. Dieser Wirkstoff wurde isoliert, als man klären wollte, warum es bei Kühen nach dem Verzehr von Silagefutter zu hämorrhagischen Störungen kommen kam. Dicumarol wurde ab 1949 in Deutschland therapeutisch verwendet; seit den 1950er-Jahren sind die noch heute gebräuchlichen Abkömmlinge des Dicumarols, insbesondere das Phenprocoumon („Marcumar“), verfügbar. Cumarinderivate hemmen als Vitamin-K-Antagonisten verschiedene Gerinnungsfaktoren. Die gezielte Hemmung einzelner Gerinnungsfaktoren wurde 1997 mit Einführung des ersten Hirudins, dem Lepirudin, möglich. Die Hirudine leiten sich aus Speichelproteinen von Blutegeln ab und müssen gespritzt werden. Als erster synthetischer Thrombinhemmer kam 2005 das Argatroban auf den Markt, das ebenfalls injiziert werden muss. Ein ganz wichtiger Meilenstein war daher die Einführung des ersten oral anwendbaren Thrombinhemmers Dabigatran im Jahr 2008. Zusammen mit dem Thrombinhemmer Rivaroxaban sowie den Faktor-Xa-Hemmern Apixaban und Edoxaban wird die Gruppe dieser Arzneimittel als neue orale Antikoagulanzien (NOAKs) bezeichnet. Im Gegensatz zu den Vitamin-K-Antagonisten ist ein Monitoring von Gerinnungsparametern während der Therapie mit NOAKs in der Regel nicht erforderlich.