Meilensteine bei den blutstillenden Mitteln B02 Antihämorrhagika

Veröffentlicht am: 12.12.18

Bis 1950
  • 1840: Erste Hämophiliebehandlung mittels Bluttransfusion
  • 1929: Beschreibung des Vitamins K
  • 1939: Synthese von Vitamin K
  • 1946: Methode zur Fraktionierung von Blutplasma
1951–1980
  • 1955: Herstellung erster Faktor-VIII-Präparate
  • 1961: Erstmals Empfehlung der Vitamin-K-Prophylaxe bei Neugeborenen in den USA
  • 1964: Anreicherung von Gerinnungsfaktoren durch Kryopräzipitation
  • 1968: Erstes kommerzielles Faktor-VIII-Konzentrat
1981–1990
  • 1981: Einführung der Pasteurisierung von Blutplasma
1991–2000
  • 1992: Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren
2001–2010
  • 2003: Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren frei von menschlichen oder tierischen Plasmabestandteilen
Seit 2011
  • 2017: Studie berichtet über erfolgreiche Gentherapie bei Hämophilie B

Behandlung der Hämophilie

Die erste moderne Beschreibung der Hämophilie stammt wahrscheinlich aus dem Jahr 1803, als der amerikanische Arzt John Conrad Otto über eine erblich bedingte Erkrankung berichtete, die nur bei männlichen Patienten auftritt und die er als „Bluter“ bezeichnete. Die Bezeichnung Hämophilie wurde wohl 1828 von dem deutschen Arzt Johann Lukas Schönlein und seinem damaligen Studenten Friedrich Hopff dokumentiert (Schramm 2014).

Unbehandelt kann die Hämophilie zu lebensbedrohlichen Blutungen führen, weshalb bereits 1832 die Bluttransfusion von Schönlein zur Behandlung empfohlen wurde. Der wahrscheinlich erste Bericht über die erfolgreiche Behandlung einer Blutung mittels Bluttransfusion datiert auf das Jahr 1840. Vor Entdeckung der Blutgruppen durch Landsteiner um 1900 hatten Bluttransfusionen aufgrund von Unverträglichkeiten jedoch oft fatale Folgen und wurden daher zur Therapie der Hämophilie nicht mehr empfohlen (Schramm 2014).

Seit Beginn des 20. Jahrhunderts versuchte man, aus Blut den oder die Faktoren anzureichern, die zur Behandlung der Hämophilie geeignet waren. Ein Meilenstein auf diesem Weg war die 1946 beschriebene Anreicherung von Gerinnungsfaktoren in der sogenannten Cohn-Fraktion. Damit war methodisch der Weg bereitet zur Herstellung des ersten Faktor-VIII-Präparats in den 1950er-Jahren (Schramm 2014). Allerdings wiesen diese ersten Faktorenpräparate noch ein relativ großes Volumen auf. 1964 entwickelte Judith Pool die Kryopräzipitation, wodurch das Volumen von Faktorpräparaten erheblich vermindert werden konnte. 1968 war das erste Faktor-VIII-Präparat kommerziell erhältlich (Bidlingmaier et al. 2007).

Es stand damit eine Methode zur Verfügung, aus Spenderblut Faktorenpräparate zur Behandlung verschiedener Blutgerinnungsstörungen herzustellen. Die Präparate enthielten jedoch nicht immer nur Gerinnungsfaktoren, sondern auch Krankheitserreger, sodass sich viele Patienten zwangsläufig mit HIV oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infizierten. Bereits 1981 wurde von Norbert Heimburger ein Verfahren zur Pasteurisierung von Blutplasma entwickelt und die Behringwerke brachten ein entsprechendes Produkt auf den Markt. Durch die Pasteurisierung wurden sowohl HIV als auch HCV inaktiviert, obwohl beide Viren 1981 noch unbekannt waren. Bis 1986 waren jedoch weiterhin kontaminierte Produkte auf dem Markt, sodass sich Tausende von Hämophilie-Patienten infizierten (Schramm 2014).

1992 wurde das erste rekombinant hergestellte Faktor-VIII-Präparat eingeführt: Das heißt, der Gerinnungsfaktor VIII wurde biotechnologisch mithilfe von Zellkulturen hergestellt. Damit wurde das Risiko einer Kontamination mit bisher unbekannten Krankheitserregern weiter vermindert, allerdings mussten den Zellkulturen zunächst noch Bestandteile aus menschlichem oder tierischem Blutplasma zugesetzt werden, sodass das Restrisiko einer Kontamination weiterhin nicht auszuschließen war. Seit 2003 kann dieses Risiko weiter minimiert werden durch rekombinante Gerinnungsfaktoren, die ohne Bestandteile aus menschlichem oder tierischem Blutplasma hergestellt werden (Grillberger et al. 2009).

Für die Zukunft werden große Erwartungen in gentherapeutische Ansätze gesetzt: Ende 2017 wurde über eine kleine Studie berichtet, in der Männer mit Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) erfolgreich mit einem viralen Vektor behandelt wurden. Die Behandlung bewirkte, dass in der Leber der Patienten Faktor IX produziert wurde, und zwar bei 8 von 10 Patienten so viel, dass kein Faktor IX mehr substituiert werden musste. Langzeitergebnisse liegen allerdings noch nicht vor (George et al. 2017).

Behandlung der Vitamin-K-Mangel-Blutung

Blutungen bei Neugeborenen wurden erstmals 1894 beschrieben. Diese Blutung trat 2–3 Tage nach der Geburt auf und war für den Großteil der Säuglinge (62 %) tödlich. Die Ursache der Blutungen war damals völlig unbekannt. Einen ersten Grundstein zum Verständnis legte Hendrik Dam, als er 1929 erstmals über ein Koagulations-Vitamin, also Blutgerinnungsvitamin berichtete – das Vitamin K. Nachfolgend wurde der Zusammenhang zwischen dem Mangel an Gerinnungsfaktoren, Vitamin-K-Mangel und der Blutung bei Neugeborenen beschrieben (GNPI 2016).

Vitamin K gehört zu den fettlöslichen Vitaminen und wird z. B. durch Verzehr von Grüngemüse (z. B. Grünkohl, Rosenkohl, Schnittlauch) über die Nahrung aufgenommen. Die chemische Synthese von Vitamin K gelang erstmals 1939 (GNPI 2016). 1961 wurde in den USA erstmals die prophylaktische Gabe von Vitamin K für alle Neugeborenen empfohlen. Auch heute gilt weiterhin, dass direkt nach der Geburt prophylaktisch Vitamin K gegeben werden sollte. In Deutschland ist entweder die dreimalige Gabe von Vitamin-K-Tropfen möglich oder die einmalige Injektion eines Vitamin-K-Präparats (GNPI 2016).

Literatur