Meilensteine bei Mitteln mit hemmender Wirkung auf das Immunsystem L04 Immunsuppressiva

Veröffentlicht am: 09.09.17

Bis 1980
  • 1947: Synthese von Methotrexat
  • 1957 wird Azathioprin synthetisiert.
  • 1962 wird über den Einsatz von Methotrexat bei rheumatoider Arthritis berichtet.
1981–1990
  • 1983: Ciclosporin wird eingeführt (Transplantation).
1991–2000
  • 1995 wird Tacrolimus eingeführt (Transplantation).
  • 1996: Mycophenolat kommt auf den Markt (Transplantation).
  • 1999: Einführung des ersten TNF-alpha-Blockers bei rheumatoider Arthritis (Infliximab)
2001–2010
  • 2006: Natalizumab gegen Multiple Sklerose (MS)
  • 2006/2009: Lenalidomid, Thalidomid gegen Myelome
  • 2009: Ustekinumab zur Therapie der Psoriasis
Seit 2011
  • 2011: Fingolimod als erster oraler Wirkstoff bei MS
  • 2011: Belimumab erster Wirkstoff bei systemischem Lupus erythematodes
  • 2011: Pirfenidon erster Wirkstoff bei idiopathischer Lungenfibrose
  • 2014: Siltuximab erster Wirkstoff bei multizentrischer Castleman-Krankheit

Die ältesten Wirkstoffe in der Indikationsgruppe der Immunsuppressiva sind das Methotrexat (1947) (Seeger et al. 1947) und das Azathioprin (1957). Beide Arzneimittel wurden nicht primär als Immunsuppressiva entwickelt, sondern als sogenannte Antimetaboliten zur Anwendung in der Krebstherapie. Die Antimetaboliten fungieren im Organismus als „fasche Bausteine“ und stören oder hemmen bestimmte physiologische Prozesse. Eine Publikation aus dem Jahr 1962 zu einer klinischen Studie über die Anwendung von Methotrexat bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis (O’Brien et al. 1962) wird von Kersley (1968) zitiert. Azathioprin wurde bereits in den 1960er-Jahren als Mittel zur Immunsuppression bei Organtransplantationen eingesetzt (z. B. Starzl et al. 1964). Hinweise auf den Einsatz von Azathioprin bei immunologischen Erkrankungen, wie z. B. chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, finden sich seit den 1970er-Jahren (z. B. Gray 1973).

Erfolgreiche Transplantationen wären ohne Immunsuppression zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung überhaupt nicht möglich. Letztlich hat auch die Verfügbarkeit von Azathioprin dazu beigetragen, dass Organtransplantationen heute beinahe Routine geworden sind. Azathioprin wird auch heute noch als Immunsuppressivum eingesetzt – nicht nur bei Transplantationen. Neben Azathioprin gehören heute weitere immunsuppressive Wirkstoffe zum Standard in der Transplantationsmedizin. Von großer Bedeutung ist das 1983 eingeführte Ciclosporin, das selektiv die Aktivierung der an der Abstoßungsreaktion beteiligten TLymphozyten hemmt, während Azathioprin die Bildung aller Leukozyten im Knochenmark unterdrückt. Weitere Standardwirkstoffe sind das 1995 eingeführte Tacrolimus und das seit 1996 verfügbare Mycophenolatmofetil (bzw. Mycophenolsäure).

Die Grundlagenforschung insbesondere in den 1980er- und 1990er-Jahren hat dazu geführt, dass immunologische Prozesse immer besser verstanden werden. Es konnten daher Arzneimittel entwickelt werden, die sehr gezielt bestimmte Prozesse beeinflussen.

Einer der wichtigsten Meilensteine in der Entwicklung der Immunsuppressiva war die Einführung von Infliximab, dem ersten TNF-alpha-Blocker zur Therapie der rheumatoiden Arthritis und weiteren immunologischen Erkrankungen im Jahr 1999. Die Anwendung von TNF-alpha-Blockern und anderen immunsuppressiven Biologika ist mittlerweile Standard in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Empfohlen werden die Wirkstoffe in der Regel als Zweitlinientherapie nach Versagen klassischer krankheitsmodifizierender Arzneimittel, wie z. B. Methotrexat (DGR 2012). TNF-alpha-Blocker werden auch bei Psoriasis eingesetzt. Mit Ustekinumab steht seit 2009 ein Wirkstoff zur Verfügung, der speziell für die Anwendung bei Psoriasis zugelassen ist und sich gegen bestimmte Interleukine richtet.

Ein wichtiger Beitrag zur Behandlung hochaktiver Formen der schubförmig verlaufenden MS ist der Antikörper Natalizumab, der seit 2006 zur Verfügung steht. 2011 kam mit Fingolimod ein erstes spezifisch wirkendes Arzneimittel zur oralen Anwendung bei der MS auf den Markt.

Das Thalidomid kam in Deutschland in den späten 1950er-Jahren als Schlafmittel auf den Markt und erlangte bald traurige Berühmtheit durch den Contergan-Skandal. Bis 2009 war Thalidomid in Deutschland nicht mehr verfügbar. In den 1960er-Jahren wurde seine Wirksamkeit bei Lepra entdeckt. Thalidomid wird heute mit seinen Analoga Lenalidomid und Pomalidomid zu den IMiDen (immunmodulatorischen Wirkstoffen) gezählt. Durch ihren einzigartigen Wirkmechanismus (Bindung an das Protein Cereblon, wodurch ein Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos bewirkt wird) wirken sie spezifisch hemmend auf das Wachstum von Multiplen Myelomen. Über diese primäre Wirkung werden aber auch zahlreiche weitere Effekte vermittelt, wie z. B. die entzündungshemmende Wirkung oder der teratogene Effekt.

In den letzten Jahren kamen verschiedene Wirkstoffe auf den Markt, die erstmals die spezifische Behandlung verschiedener Erkrankungen ermöglichen. Dazu gehört das 2011 eingeführte Belimumab, das zusätzlich zur Standardtherapie bei systemischem Lupus erythematodes mit hoher Krankheitsaktivität gegeben wird, das ebenfalls 2011 eingeführte Pirfenidon zur Therapie bei idiopathischer Lungenfibrose und das 2014 eingeführte Siltuximab zur Behandlung der seltenen multizentrischen Castleman-Krankheit.

Literatur zur Entwicklung von Mitteln mit hemmender Wirkung auf das Immunsystem

  • Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGR). Handlungsempfehlungen zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis 2012: adaptierte EULAR-Empfehlungen und aktualisierter Therapiealgorithmus. 2012, http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/060-004.html (06.09.2017)
  • Gray MG. Medical treatment of inflammatory bowel disease. Calif Med 1973;119(5):21–24
  • Kersley GD. Amethopterin (methotrexate) in connective tissue disease – psoriasis and polyarthritis. Ann Rheum Dis 1968;27(1):64–66
  • O'Brien WM, Van Scott EJ, Black RL et al. Clinical trial of amethopterin (Methotrexate) in psoriatic and rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1962;5:312
  • Seeger DR, Smith JM Jr, Hultquist ME. Antagonist for pteroylglutamic acid. J Am Chem Soc 1947;69(10):2567
  • Starzl TE, Marchioro TL, Rifkind D et al. Factors in succesful renal transplantation. Surgery 1964;56:296–318