Meilensteine bei den Asthma- und COPD-Mitteln R03 Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

Veröffentlicht am: 21.11.19

Bis 1950
  • 1885: Isolierung von Ephedrin aus der Pflanze Ephedra vulgaris
  • 1888: Isolierung von Theophyllin aus Teeblättern
  • 1895: Synthese von Theophyllin
  • 1922: Einführung von Theophyllin in die Asthmatherapie
  • 1924/29: Synthese von Ephedrin
  • 1940: Entdeckung der bronchialerweiternden Wirkung von Isoprenalin
  • 1950: Erster Bericht zur erfolgreichen Anwendung von Kortison bei Asthma
1951–1980
  • 1951: Einführung von Isoprenalin in UK und USA
  • 1956: Erster Dosierinhalator verfügbar
  • 1967: Salbutamol wird als erstes 2-selektives Sympathomimetikum entwickelt.
  • 1970: Einführung von Cromoglicinsäure
  • 1970er: Beclometason als erstes inhalatives Glukokortikoid
  • 1976: Entwicklung von Ipratropiumbromid durch Boehringer Ingelheim
1981–2000
  • 1995: Salmeterol wird als erstes inhalatives langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum in Deutschland eingeführt.
  • 1998: Montelukast kommt als erster Leukotrienrezeptor-Antagonist auf den Markt.
2001–2010
  • 2005: Einführung von Omalizumab als erster Antikörper gegen IgE
  • 2010: Roflumilast wird als erster PDE-4-Hemmer zur Anwendung bei COPD eingeführt.
Seit 2011
  • 2016: Mepolizumab erster Antikörper gegen Interleukin 5 bei eosinophilem Asthma

Eines der ersten Arzneimittel zur Behandlung des Asthmas war das Ephedrin, das 1885 von Nagayoshi Nagai – nach einem 12-jährigen Aufenthalt bei August Wilhelm Hofmann in Berlin – aus der Pflanze Ephedra vulgaris, einer ostasiatischen Art aus der Familie der Meerträubelgewächse, isoliert wurde. Das Ephedrin geriet bald wieder in Vergessenheit und wurde erst ab 1913 wieder erneut untersucht. Damals wurde seine sympathomimetische Wirkung entdeckt, also Effekte, die denen des sympathischen Nervensystems entsprechen, wozu Erhöhung des Blutdrucks, Steigerung der Herzfrequenz und eine Bronchialerweiterung gehören. Daraufhin wurde Ephedrin in China als Medikament gegen Asthma vermarktet, hatte aber keinen Erfolg. Erst 1924 wurde mit der Arbeit von When Ko Kuei Chen und Carl F. Schmidt Ephedrin auch außerhalb von Japan und Deutschland bekannt, in der sie beschrieben, dass die Wirkung von Ephedrin denen des Adrenalins ähnelt, einem der beiden Botenstoffe des sympathischen Nervensystems. Nachdem der amerikanische Arzt TG Miller 1926 die Effekte von Ephedrin als Bronchodilatator bei Kindern beschrieb, etablierte sich Ephedrin rasch als Asthmamedikament. Ab 1950 ging seine Bedeutung zurück, weil einerseits Therapieansätze wie die Methylxanthine und Glukokortikoide an Bedeutung gewannen und außerdem modernere Sympathomimetika entwickelt wurden. Das erste war das seit 1951 verfügbare Isoprenalin (Lee 2011).

Die Entwicklung von synthetischen Sympathomimetika war ein wichtiger Schritt für die Behandlung von Asthma und COPD. Die zunächst verwendeten nichtselektiven Wirkstoffe hatten jedoch den Nachteil, dass sie nicht nur zu einer Bronchodilatation führten, sondern auch den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhten, was im Extremfall zu tödlichen Zwischenfällen führen konnte. 1967 wurde mit Salbutamol das erste Beta-2-Sympathomimetikum entwickelt, das stärker an den Beta-2-Rezeptoren der Bronchialmuskulatur und weniger ausgeprägt an den Beta-1-Rezeptoren des Herzens und der Blutgefäße wirkt (Crompton 2006). Die frühen Sympathomimetika wie Isoprenalin und Salbutamol haben eine kurze Wirkdauer, weshalb die Wirkstoffe heute als SABA (short-acting beta agonists) klassifiziert werden. 1995 wurde in Deutschland das in den späten 1980er-Jahren entwickelte Salmeterol eingeführt, das mit seiner längeren Wirkdauer zu den LABA (long-acting beta agonists) zählt und heute noch zum Therapiestandard gehört.

Im Jahr 1888 wurde erstmals von Albrecht Kossel der Wirkstoff Theophyllin aus Teeblättern isoliert. 1895 gelang die chemische Synthese des Wirkstoffs. Das Theophyllin gehört – wie z. B. auch Koffein – zu den Methylxanthinen. Bereits 1922 wurde die Anwendung von Methylxanthinen durch eine Arbeit von S.R. Hirsch in der Asthmatherapie etabliert (Wikipedia 2018). Methylxanthine hatten bis in die 1970er- und 1980er-Jahre einen festen Stellenwert in der Asthmatherapie. Heute gilt Theophyllin nur noch als therapeutische Reserve.

Über die Wirksamkeit von Kortison bei Asthma und Heuschnupfen wurde erstmals 1950 berichtet. Wenig später waren die synthetischen Glukokortikoide Prednisolon und Hydrokortison verfügbar und wurden in der Therapie eingeführt. Zunächst wurden Glukokortikoide bei Asthma ausschließlich systemisch gegeben, was hieß, dass sie sich im gesamten Organismus verteilten. Bald merkte man, dass eine Dauertherapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen konnte, wie z. B. Bluthochdruck, Osteoporose oder Diabetes, um nur einige zu nennen. Wirklich praktikabel wurde die Anwendung von Glukokortikoiden bei Asthma und COPD erst mit Einführung inhalativer Glukokortikoide. Als erster Vertreter dieser Wirkstoffe stand in den 1970er-Jahren das Beclometason zur Verfügung. Die Anwendung inhalativer Glukokortikoide, bei denen die Wirkung lokal auf die Bronchien begrenzt bleibt, gehört heute zu den Grundprinzipien der Therapie.

Das Hauptanwendungsgebiet von Anticholinergika ist die COPD. Als erster entsprechender Wirkstoff wurde das Ipratropiumbromid von Boehringer Ingelheim entwickelt und 1976 auf den Markt gebracht. Dieser Wirkstoff ist bis heute verfügbar, spielt aber nur noch eine untergeordnete Rolle, da er von weiterentwickelten Anticholinergika, insbesondere Tiotropium, abgelöst wurde. Beide genannte Wirkstoffe gehören zu den Tropanen, die sich vom Atropin herleiten, einem Alkaloid der Tollkirsche. Erste Studien zur Tropanchemie begannen bereits Ende des 19. Jahrhunderts. Ipratropiumbromid und Tiotropium wirken ebenfalls nur lokal auf die Bronchialmuskulatur. Sie können an diesen Wirkort im Prinzip nur durch Inhalation gelangen, da sie kaum aus dem Darm resorbiert werden und auch die Blut-Hirn-Schranke kaum passieren können. Dies ist von entscheidendem Vorteil, da sich so die zahlreichen unerwünschten Wirkungen von Anticholinergika nicht bemerkbar machen können (Ravina 2011).

Ein ganz wesentlicher Meilenstein für die bei Asthma und COPD eingesetzten Standardtherapien Sympathomimetika, Glukokortikoide und Anticholinergika war die Entwicklung von Dosierinhalatoren, die bereits in den 1950er-Jahren entwickelt wurden und ab 1956 verfügbar waren. Zuvor hatte man Vernebler für die Applikation der Arzneimittel eingesetzt, doch waren diese recht umständlich in der Handhabung. Mit den Dosierinhalatoren war es erstmals möglich, auf eine für den Patienten akzeptable Weise eine rasch wirkende bronchialerweiternde Behandlung durchzuführen (Crompton 2006). Die Therapie von Asthma und COPD ist inzwischen ohne die kleinen Inhalatoren und Dosieraerosole nicht mehr vorstellbar. Wichtig ist jedoch, die Patienten zur richtigen Anwendung zu schulen.

Seit 1990 wurden zwei neue Wirkstoffgruppen aus der Klasse der „small molecules“ mit allerdings jeweils nur einem Vertreter eingeführt: 1998 der Leukotrienrezeptor-Antagonist Montelukast und 2010 der PDE-4-Hemmer Roflumilast. Beide Wirkstoffe werden ergänzend zu den Standardtherapien eingesetzt. Auch Biologika haben Einzug in die Therapie gehalten: Sie kommen als Anti-IgE-Antikörper (Omalizumab seit 2005) bzw. Anti-IL-5-Antikörper (erster Vertreter Mepolizumab 2016) bei bestimmten schweren Verlaufsformen des Asthmas, die nicht so häufig sind, zum Einsatz.

Literatur

  • Crompton G. A brief history of inhaled asthma therapy over the last fifty years. Prim Care Respir J 2006;15(6):326–331
  • Lee MR. The history of Ephedra (ma-huang). J R Coll Physicians Edinb 2011;41(1):78–84
  • Ravina E. The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. Weinheim: Wiley-VHC, 2011
  • Wikipedia. Theophyllin. Stand Oktober 2018, de.wikipedia.org/wiki/Theophyllin (04.10.2019)Wikipedia. Theophyllin. Stand Oktober 2018, de.wikipedia.org/wiki/Theophyllin (04.10.2019)Ravina E. The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. Weinheim: Wiley-VHC, 2011