Meilensteine bei Mitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen J05 Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung

Veröffentlicht am: 14.12.18

1961–1970
  • 1962: Idoxuridin wird bei Herpeskeratitis eingesetzt.
1971–1980
  • 1974: Synthese von Aciclovir
1981–1990
  • 1983: Einführung von Aciclovir zur Therapie von Infektionen durch Herpesviren
  • 1987: Einführung von Zidovudin (erster Wirkstoff gegen HIV)
  • 1989: Ganciclovir gegen Infektionen durch das Zytomegalievirus
1991–2000
  • 1992: Ribavirin zur Kombinationstherapie der Hepatitis C
  • 1996: Einführung des ersten Proteasehemmers (Indinavir) gegen HIV
  • 1996: Beginn der Ära der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • 1998: Erster nichtnukleosidischer Hemmstoff der reversen Transkriptase (Nevirapin)
  • 1998: Erste Fixkombination von antiretroviralen Wirkstoffen
2001–2010
  • 2003: Einführung von Enfuvirtid als erster Fusionshemmer (HIV-Therapie)
  • 2005: Maraviroc wird als erster CCR5-Hemmer gegen HIV eingeführt.
  • 2006: Entecavir (Hepatitis B)
  • 2008: Raltegravir als erster Integrasehemmer (HIV-Therapie)
Seit 2011
  • 2011: Boceprevir und Telaprevir erste DAA (direkt wirkende antivirale Wirkstoffe) zur Therapie der Hepatitis C
  • 2014: Neue Ära der Therapie der Hepatitis C beginnt mit Einführung von Sofosbuvir und weiteren neuen DAA.

Die Geschichte der antiviralen Wirkstoffe ist relativ jung, und Erfolge einer antiviralen Therapie gelangen erstmals in den 1960er-Jahren mit sogenannten Antimetaboliten. Antimetaboliten hemmen die Synthese von Stoffen, die für die Vermehrung der Viren essenziell sind, beispielsweise Nukleinsäuren. Das antimetabolitische Wirkprinzip wurde erstmals mit den antibakteriell wirkenden Sulfonamiden entdeckt. Auch heute noch sind viele antivirale Wirkstoffe Antimetaboliten. Neuentwicklungen richten sich allerdings zunehmend gezielt gegen bestimmte Virusproteine.

Im Jahr 1962 wurde das Idoxuridin erstmals bei Herpeskeratitis, also einer Infektion durch Herpesviren an der Hornhaut des Auges, eingesetzt. Idoxuridin ist ein Antimetabolit, wird bei Herpeskeratitis jedoch lokal eingesetzt. Für eine systemische Anwendung ist der Wirkstoff zu toxisch.

Ein weiterer Meilenstein der systemischen antiviralen Therapie war die Synthese der Antimetaboliten Vidarabin und Aciclovir in den Jahren 1968 bzw. 1974. Aciclovir wurde 1983 eingeführt und war der erste Wirkstoff, der systemisch bei Infektionen durch bestimmte Herpesviren, z. B. der Gürtelrose, eingesetzt werden konnte. Bis heute gilt der Wirkstoff als Standard. Weitere Fortschritte gegen Viren aus der Herpesgruppe wurden 1989 mit Einführung des Ganciclovirs möglich. Dieses Arzneimittel wird bei Infektionen durch das Zytomegalievirus eingesetzt.

Das 2006 eingeführte Entecavir gehört laut ATC-Klassifikation zu den nukleosidischen Hemmstoffen der reversen Transkriptase (NRTI), die ursprünglich zur Behandlung von HIV-Infektionen entwickelt wurden (s. u.). Entecavir ist jedoch nur für die Behandlung der Hepatitis B zugelassen. Auch vor Einführung von Entecavir war die Behandlung der Hepatitis B mit Interferon alpha oder anderen Nukleosidanaloga, wie z. B. dem seit 1996 verfügbaren Lamivudin, möglich. Lamivudin wurde allerdings zunächst zur Therapie von HIV/Aids zugelassen.

In den 1980er-Jahren wurde das HIV als Ursache des erworbenen Immundefizienz-Syndroms (Aids) entdeckt. Schon wenige Jahre später, nämlich 1987, stand mit Zidovudin ein Wirkstoff zur Behandlung zur Verfügung. Zidovudin gehört zu den nukleosidischen Hemmstoffen der reversen Transkriptase (NRTI). Die reverse Transkriptase spielt eine zentrale Rolle bei der Vermehrung des HI-Virus. Ein weiterer Meilenstein waren die Proteasehemmer, als deren erster Vertreter 1996 das Indinavir in den Handel kam. Nun war es möglich, durch die kombinierte Gabe von in der Regel drei Wirkstoffen die Resistenzentwicklung bei den Viren zu verzögern: Die Ära der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) begann somit 1996. Mit Nevirapin wurde 1998 der erste nichtnukleosidische Hemmstoff der reversen Transkriptase (NNRTI) zur Verfügung gestellt. Ein völlig neues Wirkprinzip kam 2002 mit Enfuvirtid in den Handel. Der Fusionshemmer verhindert das Eindringen des Virus in die Zelle und damit dessen Vermehrung. Ein weiteres neues Wirkprinzip begründet seit 2007 der Wirkstoff Maraviroc, der zu den CCR5-Hemmern gehört. Der CCR5-Rezeptor ist eine der Bindungsstellen, über die bestimmte HI-Viren (CCR5-trope HIViren) in die Zellen eindringen; CCR5-Hemmer sind nur gegen diese Viren wirksam. Ein weiteres neues Wirkprinzip verkörpert das 2008 eingeführte Raltegravir, ein sogenannter Integrasehemmer. Eine Besonderheit der HI-Viren ist, dass sie ihren genetischen „Bauplan“ dauerhaft in das Genom der befallenen Zelle einfügen. Dazu benötigen sie das Enzym Integrase, dessen Wirkung durch Raltegravir gehemmt wird. Derzeit stehen mehr als 20 Wirkstoffe zur Behandlung der HIV-Infektion zur Verfügung. Die Verträglichkeit und Praktikabilität von neueren Medikamenten konnte gegenüber den älteren teilweise erheblich verbessert werden, wodurch die Anwendung erleichtert wurde. Dazu haben auch die zahlreichen Fixkombinationen beigetragen, die seit 1998 nach und nach eingeführt wurden.

1992 wurde der Antimetabolit Ribavirin zur Therapie der Hepatitis C eingeführt. Ribavirin muss in Kombination mit Peginterferon alpha-2 eingesetzt werden. 2011 wurden die Wirkstoffe Boceprevir und Telaprevir auf den Markt gebracht. Es sind die ersten Wirkstoffe, die gezielt gegen das HCV entwickelt wurden. Sie werden aufgrund ihres Wirkmechanismus als DAA (direkt wirkende antivirale Wirkstoffe) bezeichnet und wurden in Kombination mit Peginterferon alpha-2 und Ribavirin eingesetzt. 2014 wurden Sofosbuvir und weitere neue DAA eingeführt, die Boceprevir und Telaprevir rasch ablösten und eine neue Ära in der Therapie der chronischen Hepatitis C einläuteten. Mit Verfügbarkeit der neuen DAA ist es möglich, auf Interferon und Ribavirin zu verzichten. Die Therapie ist – gemessen an der Quote der Viruselimination – wesentlich erfolgreicher als die bisherigen Therapien. Die Therapiedauer ist zudem deutlich kürzer und die Therapie mit den neuen Wirkstoffen besser verträglich. Aus pharmakologischer Sicht stellt die Entwicklung der DAA einen großen Erfolg dar: Damit ist klar, dass prinzipiell Wirkstoffe entwickelt werden können, mit denen sich Viren gezielt eliminieren lassen.