Historische Entwicklung antineoplastischer Mittel

Veröffentlicht am: 17.10.16

Die Geschichte der modernen Krebspharmakotherapie beginnt in den 1940er-Jahren ausgehend von einem Kampfstoff, dem Senfgas. Nach der Explosion eines mit giftigem Senfgas beladenen Schiffes im Jahre 1943 wurde bei den Opfern eine stark reduzierte Zahl von weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) vor allem im Knochenmark und den Lymphknoten festgestellt (Majorczyk 2015). Diese Beobachtung brachte amerikanische Wissenschaftler auf die Idee, Senfgas als Waffe gegen Tumorzellen einzusetzen.

Bereits in den 1950er-Jahren waren Vertreter der wichtigsten Therapieansätze bekannt. Typisch für die in dieser Zeit entwickelten Wirkstoffe ist allerdings, dass sie im Prinzip jede sich teilende Zelle schädigen können und wenig spezifisch auf Krebszellen wirken. Dies konnte bereits in jener Zeit über verschiedene Wirkprinzipien erreicht werden, z. B. durch Alkylanzien oder zytotoxische Antibiotika, die direkt schädigend auf die DNA wirken, durch Antimetaboliten, die verhindern, dass für die DNA-Synthese essenzielle Bausteine verfügbar sind, oder durch Wirkstoffe wie die Vincaalkaloide, die die Zellteilung hemmen. Einige der Wirkstoffe gehören noch heute zu den Standardtherapeutika in der Onkologie, wie z. B. das 5-Fluoruracil (seit 1957), das Cyclophosphamid (seit 1958) oder das Vincristin (seit den 1950ern).

Bereits in den 1960er-Jahren begann die Erforschung der Taxane im Rahmen eines Programms zur Entwicklung von Krebsarzneimitteln aus Naturstoffen. Um die für die Behandlung eines Patienten notwendige Menge des Wirkstoffs zu extrahieren, hätten jedoch sechs Bäume der unter Naturschutz stehenden pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gefällt werden müssen. Daher konnte Paclitaxel als erstes Taxan erst 1994 zugelassen werden, nachdem es gelungen war, den Wirkstoff halbsynthetisch aus einem in der europäischen Eibe (Taxus baccata) enthaltenen Stoff herzustellen (vfa 2006). Taxane, wie Paclitaxel, Docetaxel (1996) und Cabazitaxel (2011), sind heute unverzichtbare Bestandteile von Chemotherapien, z. B. zur Behandlung von Brust-, Lungen- oder Prostatakrebs, und wirken als Spindelgifte hemmend auf die Zellteilung.

Zwischen 1970 und 1990 wurden verschiedene neue Wirkstoffe eingeführt, jedoch wurden in dieser Zeit keine neuen Wirkprinzipien entwickelt. Als ein wesentlicher Meilenstein in dieser Zeit gilt die Einführung von Cisplatin im Jahr 1979, der ersten Platin-Krebstherapie. Auch diese Entwicklung geht auf einen Zufall zurück. In den 1960er-Jahren untersuchten Wissenschaftler der Michigan State University den Einfluss von Wechselstrom auf Bakterien unter Einsatz von Platinelektroden und stellten fest, dass deren Zellwachstum gehemmt ist (NCI 2014). Als Ursache dafür konnte eine Platinverbindung identifiziert werden. Mit Carboplatin (1988) und Oxaliplatin (1999) wurden zwei weitere, deutlich nebenwirkungsärmere Wirkstoffe eingeführt. Die Platinderivate sind heute wichtiger Bestandteil etablierter Therapieschemata vor allem bei Hoden-, Gebärmutter-, Eierstock-, Darm-, Lungenkrebs und Kopf-Hals-Tumoren.

Um die Jahrtausendwende revolutionierten die sogenannten zielgerichteten Therapien die Krebsbehandlung. Dabei handelt es sich um Wirkstoffe, die sich gezielt gegen Strukturen – Enzyme oder Rezeptoren – richten, die insbesondere bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen. Hier sind vor allem die monoklonalen Antikörper (MAbs) und die Proteinkinase-Inhibitoren zu nennen. Teilweise sind diese Arzneimittel nur bei ganz bestimmten Formen eines Krebses wirksam. Die ersten relevanten monoklonalen Antikörper in der Onkologie waren Rituximab (1998) und Trastuzumab (2000), die heute als Standardtherapie bei Non-Hodgkin-Lymphomen und chronisch-lymphatischer Leukämie bzw. bei Brustkrebs gelten. Besonders hervorzuheben ist Imatinib, das bei Patienten mit BCR-ABL-positiver chronisch-myeloischer Leukämie die lebensbedrohliche Krebserkrankung quasi in eine chronische Krankheit überführt und den Patienten zu einer beinahe normalen Lebenserwartung verhilft. Inzwischen wurden zahlreiche weitere MAbs wie auch Proteinkinase-Inhibitoren eingeführt.

Weitere Therapieansätze für eine zielgerichtete Therapie sind Proteasom-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, Hedgehog-Inhibitoren oder PI-3-Kinase-Inhibitoren.

Die neueste Entwicklung antineoplastischer Arzneimittel stellen spezifisch wirkende Immunonkologika dar, deren erster Vertreter das 2011 eingeführte Ipilimumab darstellt.

Wichtige Meilensteine in der Entwicklung der antineoplastischen Krebsbehandlung
Jahr Ereignis
1942 Beginn klinischer Studien mit N-Lost-Derivaten
1950er Vertreter wichtiger Wirkstoffklassen stehen zur Verfügung (z.B. Alkylanzien, Antimetabolite, zytotoxisch wirkende Antibiotika, Vincaalkaloide)
1970er Einführung der Platinverbindungen (Cisplatin)
1994 Einführung des ersten Taxans (Paclitaxel)
1998 Topoisiomerase-II-Hemmer (Topotecan)
Erster relevanter monoklonalen Antikörper (Rituximab)
2001 Einführung des ersten Tyrosinkinasehemmers (Imatinib)
2004 Erster Proteasominhibitor (Bortezomib)
Erster mTOR-Inhibitor (Everolimus)
2011 Erstes spezifisch wirkendes Immunonkologikum aus der Klasse der Checkpoint-Inhibitoren (Ipilimumab)
2012 Erstes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Brentuximab-Vedotin)
2013 Erster Hedgehog-Inhibitor (Vismodegib)
2014 Erster PI-3-Kinase-Inhibitor (Idelalisib)

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